Исследование KHENERGYZE

1. Мужчины и женщины в возрасте 18 лет и старше на скрининге.
2. Способность и готовность предоставить письменное информированное согласие до проведения скрининговых оценок.
3. Подтвержденная мутация tRNALeu(UUR) митохондриальной ДНК m.3243A>G.
4. Положительный балл NMDAS> 10 при скрининге.

5. У субъектов с мутацией m.3243A>G обычно обнаруживаются три или более клинических признака без какой-либо другой причины, объединяющей диагноз:

   • Глухота
   • Отставание в развитии
   • Сахарный диабет
   • эпилепсия
   • Желудочно-кишечные жалобы
   • Прогрессирующая наружная офтальмоплегия (PEO) и ретинопатия
   • Атаксия
   • Непереносимость физических упражнений
   • Усталость
   • Мигрень (с аурой или без нее), определяемая не менее чем пятью приступами, отвечающими диагностическим критериям B-D:

B. Приступы головной боли продолжительностью 4-72 часа (нелеченые или безуспешно леченные)

C. Головная боль имеет как минимум две из следующих четырех характеристик:

1. одностороннее расположение
2. пульсирующее качество
3. умеренная или сильная интенсивность боли
4. усугубление или избегание рутинной физической активности (например, ходьба или подъем по лестнице)

D. Во время головной боли хотя бы одно из следующего:

1. Тошнота и/или рвота 2. Фотофобия и фонофобия 6. Оценка дисфункции внимания (тест Cogstate Identification) ≥ 0,5 стандартных отклонений хуже, чем у здоровых лиц при скрининге.

7. Соответствующее заболеванию физическое и психическое здоровье, установленное при скрининге на основе истории болезни, физического осмотра, записи ЭКГ и основных показателей жизнедеятельности, а также результатов биохимического и гематологического исследований по оценке исследователя.

8. Объективная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥45% (эхокардиография или другие данные).

9. Толщина стенки левого желудочка (ЛЖ) ≤15 мм. 10. Дилатация левого предсердия ≤ 40 мл/м2. Примечание. Нет необходимости тестировать параметры ЛЖ (критерии № 8, № 9, № 10), если доступны благоприятные результаты эхокардиографии (или иным образом), датированные менее чем за 6 месяцев до скрининга.

11. Женщины детородного возраста должны быть готовы использовать высокоэффективные методы контрацепции в течение всего исследования, т. е. комбинированные (содержащие эстроген и прогестаген) оральные, интравагинальные или трансдермальные гормональные контрацептивы, связанные с ингибированием овуляции; пероральные, инъекционные или имплантируемые прогестаген- только гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции; использование внутриматочной спирали; внутриматочная система высвобождения гормонов, двусторонняя трубная окклюзия и вазэктомия партнера.

Любой гормональный метод контрацепции должен быть дополнен барьерным методом (предпочтительно мужским презервативом).

Вазэктомия партнера считается высокоэффективным методом контроля над рождаемостью при условии, что партнер является единственным сексуальным партнером субъекта и что партнер, подвергшийся вазэктомии, получил медицинскую оценку успеха хирургического вмешательства. Половое воздержание считается высокоэффективным методом только в том случае, если оно определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемым лечением. Достоверность полового воздержания необходимо оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

Примечание 1. Естественные методы планирования семьи, женский презерватив, цервикальный колпачок или диафрагма не считаются адекватными методами контрацепции в контексте данного исследования.

Примечание 2. Чтобы считаться неспособной к деторождению, потенциальные субъекты женского пола должны находиться в постменопаузе не менее двух лет или подвергаться хирургической стерилизации (двусторонняя перевязка маточных труб, гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия) в течение не менее 6 месяцев до скрининга.

Примечание 3: Было показано, что KH176 не является генотоксичным, судя по тесту Эймса, тесту на хромосомную аберрацию и микроядерному тесту in vivo. Более того, заметное системное воздействие от воздействия спермы (~ 2,5 мл) крайне маловероятно. Однако до тех пор, пока исследования репродуктивной токсикологии не подтвердят, что KH176 не оказывает неблагоприятного влияния на нормальную репродуктивную функцию взрослых самцов и самок, а также не вызывает токсичности развития у потомства, необходимо соблюдать следующие меры предосторожности в отношении контрацепции:

• субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста должны быть готовы использовать презервативы в течение всего исследования.

• партнерши мужчин детородного возраста должны быть готовы использовать адекватные методы контрацепции в течение всего исследования, т. е. метод гормональной контрацепции (таблетки, вагинальное кольцо, пластырь, имплантат, инъекционная, гормонально-медикаментозная внутриматочная спираль) или внутриматочную спираль.

  12. Способен соблюдать требования исследования, включая проглатывание исследуемого препарата.

Критерий исключения

1. Хирургия желудочно-кишечного тракта, которая может помешать всасыванию.
2. Лечение исследуемым продуктом в течение 3 месяцев или 5-кратного периода полувыведения исследуемого продукта (в зависимости от того, что больше) до первой дозы исследуемого препарата.
3. Документально подтверждена желудочковая тахикардия (ЧСС>110 уд/мин).
4. История острой сердечной недостаточности, (семейная) история необъяснимых обмороков или врожденного синдрома удлиненного и короткого интервала QT или внезапной смерти.

5. Клинически значимые отклонения в лабораторных показателях, показателях жизнедеятельности или физическом или психическом здоровье;

   1. Аспартатаминотрансфераза (ASAT) или аланинаминотрансфераза (ALAT) > 3 x верхняя граница нормы (ULN), или билирубин > 3 x ULN при скрининге. Если у пациента ASAT или ALAT > 3 x ULN, но < 3,5 x ULN, повторная оценка разрешается по усмотрению исследователя.
   2. Расчетная скорость клубочковой фильтрации ≤ 60 мл/мин по формуле CKD-EPI при скрининге.
   3. Систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. при скрининге или исходном уровне.
   4. Все другие клинически значимые параметры при скрининге или на исходном уровне по оценке исследователя.
6. Клинически значимое нарушение ЭКГ или функции сердца, определяемое как подъем сегмента ST > 1 мм в I, II, III, aVL, aVF, V3, V4, V5, V6; > 2 мм в V1, V2; QTc > 450 мс у мужчин; QTc: > 470 мс для женщин (локальные, машинное считывание), инверсия T-top в > 1 последовательном отведении.
7. Гиперкалий в сыворотке (> 5,0 мЭкв/л).
8. Гипокалий в сыворотке (< 3,5 мЭкв/л).
9. История ишемической болезни сердца.
10. Симптоматическая сердечная недостаточность.
11. Клинически значимый дефект аорты и/или митрального клапана по оценке исследователя.
12. Беременность или кормление грудью (женщины).
13. Плохое состояние питания по оценке следователя.
14. История гиперчувствительности или идиосинкразии к любому из компонентов исследуемого препарата.
15. Медицинская история злоупотребления наркотиками (незаконные наркотики, такие как каннабиноиды, амфетамины, кокаин, опиаты или проблематичное использование отпускаемых по рецепту лекарств, таких как бензодиазепины, опиаты).

16. Применение любого из следующих препаратов и/или добавок в течение 4 недель или 5-кратного периода полувыведения (в зависимости от того, что больше) до первого приема исследуемого препарата:

    1. (мульти)витамины, кофермент Q10, витамин Е, рибофлавин и антиоксидантные добавки (включая, помимо прочего, идебенон/EPI-743, mitoQ); если не стабилен в течение по крайней мере одного месяца до первого дозирования и остается стабильным на протяжении всего исследования.

    2. любые лекарства, негативно влияющие на функционирование митохондрий (включая, помимо прочего, вальпроевую кислоту, глитазоны, статины, противовирусные препараты, амиодарон и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)), если они не стабильны в течение как минимум одного месяца до первого приема и остаются стабильна на протяжении всего исследования.

       Примечание: таким образом, mitoQ и любые лекарства, негативно влияющие на функционирование митохондрий, разрешены, если доза была стабильной в течение как минимум одного месяца до первого приема и оставалась стабильной на протяжении всего исследования.

    3. любые сильные ингибиторы цитохрома P450 (CYP) 3A4 (все «коназолы-антигрибки», противовирусные препараты против ВИЧ, грейпфрут).
    4. сильные индукторы CYP3A4 (включая противовирусные препараты против ВИЧ, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный, пиоглитазон, троглитазон).
    5. любые лекарства, о которых известно, что они влияют на реполяризацию сердца, за исключением случаев, когда интервал QTc при скрининге остается нормальным во время стабильного лечения (все нейролептики, некоторые антидепрессанты, например, нор/амитриптилин, флуоксетин, противорвотные средства: домперидон (мотилиум®), гранисетрон, ондансетрон). Полный список см. на https://crediblemeds.org.
    6. любое лекарство, метаболизируемое CYP с узкой терапевтической широтой. Для справки (Германия и Великобритания): таблица лекарственного взаимодействия Университета Индианы (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/). Для справки (Нидерланды): KNMP Kennisbank (https://www.knmp.nl/producten/knmp-kennisbank/inloggen-knmp-kennisbank. Для справки (все остальные страны): таблица лекарственного взаимодействия Университета Индианы (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/).