KHENERGYZE-studien

1. Menn og kvinner i alderen 18 år eller eldre ved screening.
2. Evne og vilje til å gi skriftlig informert samtykke før screeningevalueringer.
3. Bekreftet mitokondriell DNA tRNALeu(UUR) m.3243A>G mutasjon.
4. Positiv NMDAS-score >10 ved screening.

5. Tre eller flere kliniske trekk, uten annen årsakssammenhengende diagnose, funnet å forekomme ofte hos personer med en m.3243A>G-mutasjon:

   • Døvhet
   • Utviklingsforskinkelse
   • Sukkersyke
   • Epilepsi
   • Gastrointestinale plager
   • Progressiv ekstern oftalmoplegi (PEO) og retinopati
   • Ataksi
   • Tren intoleranse
   • Utmattelse
   • Migrene (med eller uten aura), spesifisert ved minst fem angrep som oppfyller diagnostiske kriterier B-D:

B. Hodepineanfall som varer 4-72 timer (ubehandlet eller mislykket behandlet)

C. Hodepine har minst to av følgende fire kjennetegn:

1. ensidig plassering
2. pulserende kvalitet
3. moderat eller alvorlig smerteintensitet
4. forverring eller forårsaker unngåelse av rutinemessig fysisk aktivitet (f.eks. gå eller gå i trapper)

D. Under hodepine minst ett av følgende:

1. kvalme og/eller oppkast 2. fotofobi og fonofobi 6. Attentional dysfunction score (Cogstate Identification test) ≥ 0,5 standardavvik dårligere enn friske kontroller ved screening.

7. Sykdomsegnet fysisk og mental helse som fastsatt ved Screening ved medisinsk historie, fysisk undersøkelse, EKG og vitale tegn-registrering, og resultater av klinisk kjemi og hematologisk testing som bedømt av etterforskeren.

8. Objektivert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥45 % (ekkokardiografi eller annet).

9. Venstre ventrikkel (LV) veggtykkelse ≤15 mm. 10. Venstre atrium dilatasjon ≤ 40 mL/m2. Merk: Det er ikke nødvendig å teste LV-parametere (kriterier #8, #9, #10) hvis gunstige ekkokardiografi (eller andre resultater) datert mindre enn 6 måneder før screening er tilgjengelig.

11. Kvinner i fertil alder må være villige til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder under hele studien, dvs. kombinert (østrogen- og gestagenholdig) oral, intravaginal eller transdermal hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning, oral, injiserbar eller implanterbar gestagen- bare hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning; bruk av en intrauterin enhet; et intrauterint hormonfrigjørende system, bilateral tubal okklusjon og vasektomi av partneren.

Eventuell hormonell prevensjonsmetode må suppleres med en barrieremetode (fortrinnsvis mannlig kondom).

Vasektomisert partner anses som en svært effektiv prevensjonsmetode forutsatt at partneren er den eneste seksuelle partneren til forsøkspersonen og at den vasektomierte partneren har mottatt medisinsk vurdering av kirurgisk suksess. Seksuell avholdenhet betraktes som en svært effektiv metode bare hvis definert som å avstå fra heteroseksuelt samleie under hele risikoperioden forbundet med studiebehandlingene. Påliteligheten av seksuell avholdenhet må vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

Merknad 1: Naturlige familieplanleggingsmetoder, kvinnelig kondom, cervical cap eller diafragma anses ikke som tilstrekkelige prevensjonsmetoder i sammenheng med denne studien.

Merknad 2: For å bli vurdert som ikke i fertil alder, må potensielle kvinnelige forsøkspersoner være postmenopausale i minst to år, eller ha vært kirurgisk sterilisert (bilateral tubal ligering, hysterektomi eller bilateral ooforektomi) i minst 6 måneder før screening.

Merknad 3: KH176 har vist seg å ikke være genotoksisk bedømt fra Ames-testen, kromosomavvikstesten og in vivo mikronukleustesten. Dessuten er betydelig systemisk eksponering fra eksponering for (~2,5 ml) sæd ekstremt usannsynlig. Inntil reproduksjonstoksikologiske studier har bekreftet at KH176 ikke påvirker normal reproduksjon negativt hos voksne menn og kvinner, samt forårsaker utviklingstoksisitet hos avkommet, må følgende prevensjonsforholdsregler følges:

• Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder må være villige til å bruke kondom under hele studien.

• kvinnelige partnere i fertil alder av mannlige forsøkspersoner må være villige til å bruke adekvate prevensjonsmetoder under hele studien, dvs. en hormonell prevensjonsmetode (pille, vaginal ring, plaster, implantat, injiserbar, hormonmedisinert intrauterin enhet) eller en intrauterin enhet.

  12. Kunne overholde studiekravene, inkludert svelging av studiemedisiner.

Eksklusjonskriterier

1. Kirurgi i mage-tarmkanalen som kan forstyrre absorpsjonen.
2. Behandling med et undersøkelsesprodukt innen 3 måneder eller 5 ganger halveringstiden til undersøkelsesproduktet (det som er lengst) før den første dosen av studiemedisinen.
3. Dokumentert anamnese med ventrikkeltakykardi (HR>110 slag/min).
4. Anamnese med akutt hjertesvikt, (familie) historie med uforklarlig synkope eller medfødt lang og kort QT-syndrom eller plutselig død.

5. Klinisk relevant unormalt laboratorium, vitale tegn eller fysisk eller mental helse;

   1. Aspartataminotransferase (ASAT) eller alaninaminotransferase (ALAT) > 3 x øvre normalgrense (ULN), eller bilirubin > 3 x ULN ved screening. Hvis en pasient har ASAT eller ALAT > 3 x ULN, men < 3,5 x ULN, tillates ny vurdering etter utrederens skjønn.
   2. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet ≤ 60 mL/min i henhold til CKD-EPI-formelen ved screening.
   3. Systolisk blodtrykk > 150 mmHg ved screening eller baseline.
   4. Alle andre klinisk relevante parametere ved screening eller baseline som bedømt av etterforskeren.
6. Klinisk relevant unormal EKG eller hjertefunksjon, definert som ST-segment elevasjon > 1 mm i I, II, III, aVL ,aVF ,V3 ,V4 ,V5 ,V6; > 2 mm i V1, V2; QTc > 450 ms for mannlige forsøkspersoner; QTc: > 470ms for kvinnelige forsøkspersoner (lokalt, maskinlest), T-top inversjon i >1 påfølgende avledning.
7. Serum Hyper-kalium (> 5,0 mEq/L).
8. Serum Hypo-kalium (< 3,5 mEq/L).
9. Historie om iskemisk hjertesykdom.
10. Symptomatisk hjertesvikt.
11. Klinisk relevant aorta- og/eller mitralisklaffdefekt vurdert av utrederen.
12. Graviditet eller amming (kvinner).
13. Dårlig ernæringstilstand som bedømt av etterforskeren.
14. Anamnese med overfølsomhet eller idiosynkrasi til noen av komponentene i undersøkelsesstoffet.
15. Medisinsk historie med narkotikamisbruk (ulovlige legemidler som cannabinoider, amfetamin, kokain, opiater eller problematisk bruk av reseptbelagte legemidler som benzodiazepiner, opiater).

16. Bruk av noen av følgende medisiner og/eller kosttilskudd innen 4 uker eller 5 ganger halveringstiden (den som er lengst) før første dosering av studiemedisinen:

    1. (multi)vitaminer, koenzym Q10, vitamin E, riboflavin og antioksidanttilskudd (inkludert, men ikke begrenset til idebenone/EPI-743, mitoQ); med mindre stabil i minst én måned før første dosering og forblir stabil gjennom hele studien.

    2. enhver medisin som negativt påvirker mitokondriell funksjon (inkludert men ikke begrenset til valproinsyre, glitazoner, statiner, antivirale midler, amiodaron og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs)), med mindre de er stabile i minst én måned før første dosering og forblir stabil gjennom hele studiet.

       Merk: derfor er mitoQ og enhver medisin som negativt påvirker mitokondriell funksjon tillatt så lenge dosen har vært stabil i minst én måned før første dosering og forblir stabil gjennom hele studien.

    3. noen sterke Cytokrom P450 (CYP)3A4-hemmere (alle 'konazoler-anti-sopp', HIV-antivirale midler, grapefrukt).
    4. sterke CYP3A4-induktorer (inkludert HIV-antivirale midler, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin, johannesurt, pioglitazon, troglitazon).
    5. enhver medisin som er kjent for å påvirke hjerterepolarisering, med mindre QTc-intervallet ved screening er normalt under stabil behandling (alle antipsykotika, flere antidepressiva, f.eks. nor/amitriptylin, fluoksetin, antiemetika: domperidon (motilium®) granisetron, ondansetron). For en fullstendig liste se https://crediblemeds.org.
    6. enhver medisin som metaboliseres av CYP med en smal terapeutisk bredde. Til referanse (Tyskland og Storbritannia): legemiddelinteraksjonstabell ved Indiana University (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/). For referanse (Nederland): KNMP Kennisbank (https://www.knmp.nl/producten/knmp-kennisbank/inloggen-knmp-kennisbank. Til referanse (alle andre land): legemiddelinteraksjonstabell ved Indiana University (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/).