Hidroxiklorokin expozíció utáni profilaxis a koronavírus-betegségre (COVID-19) az egészségügyi dolgozók körében

HÁTTÉR:

A 2019-es pandémiás koronavírus-betegség (COVID-19) kórokozójaként egy új koronavírust azonosítottak, amelyet súlyos akut légúti szindrómaként emlegetett coronavirus 2-nek (SARS-CoV2) neveznek. Míg a legtöbb esetben a COVID-19 enyhe betegség, az esetek csaknem 15%-ában súlyos, légzési elégtelenséget, szeptikus sokkot, többszervi elégtelenséget és halált okozó betegséget okozhat. A rövid időn belül előforduló súlyos megbetegedések és mortalitások viszonylag magas aránya rendkívül nagy terhet rótt az egészségügyi rendszerekre, amint az a világjárvány idején várható volt. Az egészségügyi dolgozók hosszú órákat dolgoznak rendkívül intenzív munkakörnyezetben, ami növeli a SARS CoV-2 fertőzésnek való kitettség kockázatát. Kínában a COVID-19-es esetek csaknem 4%-a egészségügyi személyzet volt, 15%-uk pedig súlyos betegségben szenvedett. Olaszországban több mint kétezer egészségügyi dolgozónál (HCW) diagnosztizáltak COVID-19-et, ami 2020. március 15-ig az összes megerősített eset 9%-át tette ki.

A felgyülemlett adatok azt sugallják, hogy a SARS CoV-2 legvalószínűbb módja a cseppek, akár belélegzés, akár érintkezés útján történő átvitele. A személyről emberre terjedést a tünetmentes fertőzött esetekből azonosították, amelyeket a közelmúltban tünet előtti esetként határoztak meg. A legtöbb egészségügyi ügynökség körültekintő megközelítést javasol a HCW-k védelmével kapcsolatban. Ennek ellenére előfordul, hogy a HCW-k véletlenül ki vannak téve a COVID-19-es eseteknek. Az ilyen expozíció számos forgatókönyv esetén előfordulhat, akár a nem gyanított esetekkel való védekezés nélküli érintkezés, akár a COVID-19 gyanús vagy megerősített eseteivel való érintkezés során alkalmazott nem megfelelő védelem összefüggésében. A HCW kitettsége egy COVID-19-esetnek a betegség terjedésének kockázati rétegződését teszi szükségessé. A CDC a kockázatot magasnak határozza meg, ha hosszan tartó érintkezés („néhány perc 6 láb távolságból”) történt, miközben a beteg és a HCW nem viselt maszkot. Közepes kockázatnak minősül, ha a beteg nem viselt maszkot, de a HCW arcmaszkot viselt, de nem volt szemvédő, vagy ha a beteg viselt arcmaszkot, de a HCW nem. Mind a magas, mind a közepes kockázatú expozíciós helyzetben javasolt a munkából való kizárás az utolsó expozíció után 14 napig.

Mind a HCW-k biztonsága, mind az emberi erőforrások iránti kritikus igény a COVID-19 világjárványban rendkívül fontossá teszi a hatékony expozíció utáni profilaxis lehetőségét.

Krolokin/hidroxiklorokin a SARS-CoV2 megelőzésére:

Bár a klorokin/HCQ használatának középpontjában a COVID-19 főként a kezelés áll, lehetséges további felhasználás a megelőzésre. A klorokint évek óta használják malária megelőzésére. Ezenkívül a Zika-vírus fertőzésben értékelték, és állatmodellben hatékonynak találták az átvitel csökkentésében. A SARS-CoV2-ben a klorokin/HCQ in vitro aktivitással rendelkezik, amely gátolja a vírus bejutását a gazdasejtekbe azáltal, hogy gátolja a vírus gazdasejtekbe való bejutását megelőző lépést, megzavarja a vírusrészecskék sejtfelszíni receptorhoz való kötődését, valamint csökkenti a vírusok bejutását. replikáció[8]. Az ilyen aktivitás a fertőzés korai stádiumában szerepet játszhat a betegség progressziójának megelőzésében, így ezek a gyógyszerek feltételezhetően opcionális, hatékony expozíció utáni profilaxis (PEP). Ebben az összefüggésben az elméleti hatások közé tartozik a vírusátvitel csökkentése, a fertőzést követő alsó légúti fertőzéssé való progresszió csökkentése, és ezáltal a klinikai betegségek megelőzése, végül pedig a vírus terjedésének intenzitásának és időtartamának csökkentése. Tekintettel ezeknek a gyógyszereknek a biztonságos profiljára és az alacsony járulékos károsodásra, kedvező PEP-gyógyszerekké válnak.

A vizsgálók a jelen tanulmányban azt tervezik, hogy felmérik a korlátozott ideig adott klorokin/HCQ PEP hatását a kórházi HCW-k körében tapasztalt jelentős kockázati expozíciót követően a tüneti fertőzés és a dokumentált COVID-19 megelőzése érdekében.

CÉLKITŰZÉSEK Ennek a vizsgálatnak a célja a HCQ mint PEP hatékonyságának értékelése a HCW-k közötti vírusátvitel csökkentésében a COVID-19-ben szenvedő betegekkel való védtelen közeli érintkezést követően. A vizsgálatok célja a klinikai megbetegedések csökkenésének kimutatása, valamint a betegség súlyosságának enyhítése és a virológiai leválás lerövidítése a COVID-19-et kifejlődő HCW résztvevők körében.

MÓDSZEREK A vizsgálat felépítése: randomizált, kontrollált, felsőbbrendűségi nyílt vizsgálat. Beállítás: A vizsgálatot a Rambam Health Care Campusban (RHCC) végzik.

Randomizálás:

Azok a résztvevők, akik megfelelnek a részvételi feltételeknek, 1:1 arányban véletlenszerűen kerülnek kiválasztásra. A véletlenszerűsítés egy számítógép által generált véletlenszám-lista segítségével történik, amelyet központilag osztanak ki egy webhelyen keresztül, kórházonként rétegezve.

Közbelépés:

Az intervenciós csoport orális hidroxiklorokint kap. Az első napon 400 mg naponta kétszer, majd 200 mg naponta kétszer a 2-10. napon.

A kontrollcsoport nem részesül kezelésben.

A vizsgálati gyógyszer abbahagyásának kritériumai közé tartozik a következők bármelyikének kialakulása:

• A gyógyszerrel kapcsolatos súlyos nemkívánatos esemény
• Résztvevők kérése

Minta nagysága:

A kísérlet a HDQ felsőbbrendűségét (egyoldalú alfa) vizsgálja, feltételezve, hogy a kontrollcsoportban 20%-os elsődleges kimenetelű incidencia, az intervenciós csoportban pedig 50%-os csökkenést feltételez. Az egyoldalú 5%-os alfa esetén a csoportonként 291 betegből álló rögzített minta 80%-os erőt biztosít a vizsgálati csoportok közötti különbség hiányának nullhipotézisének elvetésére.

Nyomon követés és adatgyűjtés:

A résztvevőket a véletlen besorolást követő 7. és 14., valamint 30. napon telefonhívással aktívan követik. Ezenkívül napi naplót kell kitöltenie a hőmérsékletről és a légúti tünetek kialakulásáról. A résztvevőket arra ösztönzik, hogy lépjenek kapcsolatba a kutatócsoporttal, ha betegségre vagy káros hatásokra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek.

Ha a klinikai tünetek és tünetek alapján felmerül a COVID-19 gyanúja, a résztvevőket az orvos egy telefonhívással értékeli, hogy eldöntse, szüksége van-e kórházi áthelyezésre vagy további járóbeteg-vizsgálatokra. Minden klinikailag gyanús COVID-19 eset esetén a tünetek megjelenésétől számított 48 órán belül orr- és torok-PCR-vizsgálatot végeznek. Ha pozitív, a tesztet a 14. napon megismétlik, majd hetente legfeljebb 2 egymást követő negatív tesztet, 24 órás különbséggel. Ha a PCR-tesztek első sorozata negatív volt, és a tünetek több mint 72 órán keresztül fennállnak, egy második PCR-tesztet kell elvégezni.

A megerősített COVID-19-fertőzéssel kórházba került résztvevők esetében napi klinikai és laboratóriumi ellenőrzést végeznek. A felvételkor vérképet, elektrolit- és kreatininszintet mérnek, és az 5+/-2. napon megismétlik. A klinikai indikációknak megfelelően egyéb vizsgálatokat is végeznek. A felvételkor mellkasröntgen vagy egyéb mellkasi képalkotás történik, ha korábban nem végezték el, és a klinikai megítélés szerint szükség szerint megismétlik. A légúti vagy testmintákból vett PCR-t az 5. napon (vagy az 5. nap előtti elbocsátást követően) és egyéb esetekben a klinikailag indokoltnak megfelelően. Szerológiai vérmintákat vesznek a felvételkor és a 14. napon (vagy elbocsátáskor, ha a 14. nap előtt). A vizsgálat végén a mintákat lefagyasztják, és a tételeket elemzik.

Minden résztvevőt a felvételt követő 30 napig követnek. Az adatok anonim módon kerülnek be egy központi esetbejelentő űrlapra (CRF). A nyomozók dokumentálják a nyomon követést, a résztvevők virológiai tesztjeit és az orvosi tanfolyam adatait, beleértve a szövődményeket és a nemkívánatos eseményeket.

Tanulmánykövetés:

A kísérleti nyomon követést és monitorozást a Rambam-Technion ID kutatócsoport végzi, kockázatalapú megfigyelési megközelítést alkalmazva adaptív helyszíni monitorozással.

A próbafolyamat és a toborzás nyomon követése: A toborzási jelentéseket havonta gyűjtjük, strukturált táblázatban részletezve a jogosult résztvevők számát, a kizárt résztvevőket, a kizárás okát és a bevont résztvevők számát. A toborzási állapot és a várható toborzási arány havonta, összességében és telephelyenként jelenteni fog.

Távfelügyelet: A próbaidő alatt folyamatosan távfelügyeletet végeznek az adatok teljességének és minőségének ellenőrzése érdekében. A kritikus változókat a vizsgálati kohorsz kiindulási leírásához szükséges adatok, a beavatkozással kapcsolatos információk és az eredményadatok alapján határozzák meg. A helyi tanulmányi koordinátorok e-mailben vagy telefonon kapnak visszajelzést. Az adatok valós időben történő kiegészítése vagy javítása a felügyeleti központ támogatásával történik. A helyszíni megfigyeléshez kockázati küszöbértékeket határoznak meg.

Helyszíni felügyelet: időszakonként és szükség szerint történik a távfelügyeleti küszöbértékek betartásával. A rendszeres helyszíni ellenőrző látogatások a következőket tartalmazzák:

• A tájékoztatáson alapuló hozzájárulási űrlapok ellenőrzése a felvételnek megfelelő dátummal
• A beválasztási kritériumok megerősítve a betegek diagramjaival szemben
• Az elsődleges eredményadatok megerősítése a forrásdokumentumokban Biztonsági monitoring: A vizsgálatot független adat- és biztonsági monitoring testület és irányító bizottság követi. Nem terveznek közbenső elemzéseket. Minden súlyos nemkívánatos eseményt jelenteni kell a független ellenőrző testületnek. Az időközi elemzéseket és a súlyos nemkívánatos eseményeket jelenteni kell a helyi etikai bizottságoknak, a helyi helyes gyakorlati irányelveknek megfelelően.

Statisztikai analízis:

Az elsődleges elemzés minden, a kezelési szándék szerint randomizált résztvevőt magában foglalja. A protokollonkénti elemzésben részt vesznek azok a résztvevők, akik legalább 5 naptári napig részesültek a kijelölt beavatkozásban.

A résztvevők kiindulási jellemzőit átlag szórással vagy mediánként a változó eloszláson alapuló interkvartilisként kell jelenteni. Az elsődleges eredmény relatív kockázatát 95%-os konfidencia intervallumokkal számítják ki. Az időfüggő változókat Kaplan Meyer-görbék segítségével elemezzük. A próba nem használható alcsoport-elemzésekhez.