Prophylaxie post-exposition à l'hydroxychloroquine pour la maladie à coronavirus (COVID-19) chez les travailleurs de la santé

ARRIÈRE-PLAN:

Un nouveau coronavirus appelé coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV2) a été identifié comme l'agent causal de la pandémie de coronavirus 2019 (COVID-19). Alors que dans la plupart des cas, le COVID-19 est une maladie bénigne, dans près de 15 % des cas, il peut provoquer une maladie grave entraînant une insuffisance respiratoire, un choc septique, une défaillance multiviscérale et la mort. Les ratios relativement élevés de morbidité et de mortalité graves qui surviennent pendant une courte période ont entraîné une charge extrêmement élevée sur les systèmes de santé, comme prévu dans les pandémies. Le personnel de santé travaille de longues heures dans un environnement de travail très intensif, ce qui augmente le risque d'exposition à l'infection par le SRAS CoV-2. En Chine, près de 4 % des cas de COVID-19 concernaient le personnel de santé, avec une maladie grave chez 15 % d'entre eux. En Italie, plus de deux mille travailleurs de la santé (HCW) ont reçu un diagnostic de COVID-19, soit 9 % du total des cas confirmés jusqu'au 15 mars 2020.

Les données accumulées suggèrent que le mode de transmission le plus probable du SRAS CoV-2 est par gouttelettes, soit par inhalation, soit par contact. La transmission de personne à personne a été identifiée à partir de cas infectés asymptomatiques qui ont été redéfinis récemment comme des cas pré-symptomatiques. La plupart des agences de santé suggèrent une approche prudente concernant la protection des travailleurs de la santé. Pourtant, l'exposition accidentelle des travailleurs de la santé aux cas de COVID-19 se produit. Une telle exposition peut survenir dans de nombreux scénarios, soit dans le cadre d'un contact non protégé avec des cas insoupçonnés, soit dans le cadre d'une protection inappropriée au contact de cas suspects ou confirmés de COVID-19. L'exposition des travailleurs de la santé à un cas de COVID-19 nécessite une stratification du risque de transmission de la maladie. Le CDC définit le risque comme élevé si un contact prolongé ("quelques minutes à une distance de 6 pieds) s'est produit alors que le patient et le travailleur de la santé ne portaient pas de masque facial. Un risque moyen est défini si soit le patient ne portait pas de masque facial mais le travailleur de la santé portait un masque facial mais sans protection oculaire, soit un patient portait un masque facial mais le travailleur de la santé ne le portait pas. Dans les deux situations d'exposition à risque élevé et moyen, l'exclusion du travail pendant 14 jours après la dernière exposition est recommandée.

La sécurité des travailleurs de la santé et la demande critique de ressources humaines dans la pandémie de COVID-19 rendent la possibilité d'une prophylaxie post-exposition efficace très importante.

Chromoquine/hydroxychloroquine pour la prophylaxie du SRAS-CoV2 :

Bien que la chloroquine/HCQ utilisée pour le COVID-19 se concentre principalement sur le traitement, une utilisation supplémentaire potentielle peut être pour la prophylaxie. La chloroquine est utilisée depuis de nombreuses années comme prophylaxie du paludisme. De plus, dans l'infection par le virus Zika, il a été évalué et s'est avéré efficace dans la réduction de la transmission dans le modèle animal. Dans le SRAS-CoV2, la chloroquine/HCQ a une activité in vitro qui interfère avec l'entrée du virus dans les cellules hôtes en inhibant l'étape de pré-entrée du virus dans les cellules hôtes, interférant avec les particules virales se liant au récepteur de surface cellulaire et réduit le virus réplication[8]. Une telle activité au stade précoce de l'infection peut jouer un rôle dans la prévention de la progression de la maladie, faisant hypothétiquement de ces médicaments une prophylaxie post-exposition efficace facultative (PEP). Les effets théoriques dans un tel contexte comprennent la réduction de la transmission du virus, la réduction de la progression vers une infection des voies respiratoires inférieures après l'infection et donc la prévention de la maladie clinique et enfin la réduction de l'intensité et de la durée de l'excrétion du virus. Compte tenu du profil d'innocuité de ces médicaments et des faibles dommages collatéraux, en fait un médicament PEP favorable.

Les chercheurs prévoient dans la présente étude d'évaluer l'effet de la chloroquine/HCQ PEP administrée pendant une durée limitée à la suite d'un événement reconnu d'exposition à un risque significatif chez les travailleurs de la santé dans les hôpitaux pour prévenir une infection symptomatique et COVID-19 documenté.

OBJECTIFS L'objectif de cet essai est d'évaluer l'efficacité de l'HCQ en tant que PEP dans la réduction de la transmission du virus parmi les travailleurs de la santé suite à un contact étroit non protégé avec des patients atteints de COVID-19. Les enquêteurs visent à démontrer une diminution de la maladie clinique ainsi qu'une amélioration de la gravité de la maladie et un raccourcissement de l'excrétion virologique chez les participants HCW développant le COVID-19.

MÉTHODES Conception de l'étude : essai ouvert de supériorité contrôlé randomisé. Cadre : L'étude sera menée sur le campus de soins de santé de Rambam (RHCC)

Randomisation:

Les participants qui répondent aux critères d'éligibilité seront randomisés selon un ratio de 1:1. La randomisation sera effectuée à l'aide d'une liste générée par ordinateur de numéros aléatoires attribués de manière centralisée via un site Web, stratifiés par hôpital.

Intervention:

Le groupe d'intervention recevra de l'hydroxychloroquine par voie orale. Le premier jour, 400 mg deux fois par jour, suivis de 200 mg deux fois par jour les jours 2 à 10.

Le groupe témoin ne recevra pas de traitement.

Les critères d'arrêt du médicament à l'étude incluent le développement de l'un des éléments suivants :

• Événement indésirable grave lié au médicament
• Demande de participation

Taille de l'échantillon:

L'essai testera la supériorité du HDQ (alpha unilatéral) en supposant une incidence de résultat principal de 20 % dans le groupe témoin et une réduction de 50 % dans le groupe d'intervention. Avec un alpha unilatéral de 5 %, un échantillon fixe de 291 patients par groupe fournira une puissance de 80 % pour rejeter l'hypothèse nulle d'absence de différence entre les groupes d'étude.

Suivi et collecte de données :

Les participants seront activement suivis par appel téléphonique aux jours 7 et 14 et 30 jours après la randomisation. De plus, il leur sera demandé de remplir un journal sur une base quotidienne de température et de développement de symptômes respiratoires. Les participants seront guidés pour contacter l'équipe de recherche si des signes ou des symptômes de maladie ou d'effets indésirables apparaissent.

Si le COVID-19 est suspecté selon les signes et symptômes cliniques, les participants seront évalués par un médecin par appel téléphonique afin de décider s'il/elle a besoin d'un transfert hospitalier ou de tests ambulatoires supplémentaires. Pour tous les cas cliniquement suspects de COVID-19, des tests PCR du nez et de la gorge seront effectués dans les 48 heures suivant le début des symptômes. S'il est positif, le test sera répété le jour 14 puis chaque semaine jusqu'à 2 tests négatifs consécutifs effectués à 24 heures d'intervalle. Si la première série de tests PCR était négative et que les symptômes persistent pendant plus de 72 heures, une deuxième série de tests PCR sera effectuée.

Pour les participants admis à l'hôpital avec un COVID-19 confirmé, un suivi clinique et de laboratoire quotidien sera effectué. La numération globulaire, les électrolytes et les taux de créatinine seront pris à l'admission et répétés les jours 5+/-2. D'autres tests seront effectués selon les indications cliniques. Une radiographie pulmonaire ou une autre imagerie pulmonaire sera effectuée au moment du recrutement si elle n'a pas été effectuée auparavant et répétée si nécessaire selon le jugement clinique. La PCR à partir d'échantillons respiratoires ou corporels sera obtenue au jour 5 (ou à la sortie si avant le jour 5) et autrement selon les indications cliniques. Des échantillons de sang pour la sérologie seront prélevés au recrutement et au jour 14 (ou à la sortie si avant le jour 14). Les échantillons seront congelés et analysés par lots à la fin de l'étude.

Tous les participants seront suivis jusqu'à 30 jours après l'inclusion. Les données seront saisies de manière anonyme dans un formulaire central de rapport de cas (CRF). Les enquêteurs documenteront le suivi, les tests virologiques des participants et les données du cours médical, y compris les complications et les événements indésirables.

Suivi d'étude :

Le suivi et la surveillance des essais seront effectués par l'équipe de recherche Rambam-Technion ID en utilisant une approche de surveillance basée sur les risques avec une surveillance adaptative sur site.

Flux d'essai et suivi du recrutement : les rapports de recrutement seront collectés mensuellement, détaillant le nombre de participants éligibles, les participants exclus, le motif de l'exclusion et le nombre de participants inclus, dans un tableau structuré. L'état du recrutement par rapport au taux de recrutement prévu sera rapporté mensuellement, globalement et par site.

Surveillance à distance : une surveillance à distance sera effectuée en continu tout au long de l'essai pour vérifier l'achèvement et la qualité des données. Des variables critiques seront définies, sur la base des données nécessaires à la description de base de la cohorte de l'étude, des informations concernant l'intervention et des données sur les résultats. Les commentaires seront fournis aux coordonnateurs locaux de l'étude par courriel ou par téléphone. Les données seront complétées ou corrigées en temps réel avec l'appui du centre de veille. Des seuils de risque seront définis pour le suivi sur site.

Surveillance sur site : sera effectuée périodiquement et au besoin en fonction des seuils de surveillance à distance. Les visites régulières de contrôle sur place comprendront :

• Inspection des formulaires de consentement éclairé avec les dates correspondant au recrutement
• Critères d'inclusion confirmés vs dossiers des patients
• Confirmation des données primaires sur les résultats dans les documents sources Surveillance de la sécurité : l'essai sera suivi par un comité indépendant de surveillance des données et de la sécurité et un comité directeur. Aucune analyse intermédiaire n'est prévue. Tous les événements indésirables graves seront signalés au comité de surveillance indépendant. Les analyses intermédiaires et les événements indésirables graves seront signalés aux comités d'éthique locaux, conformément aux directives de bonnes pratiques locales.

Analyses statistiques:

L'analyse primaire inclura tous les participants randomisés en intention de traiter. Une analyse par protocole inclura les participants qui ont reçu l'intervention attribuée pendant au moins 5 jours calendaires.

Les caractéristiques de base des participants seront rapportées sous forme de moyenne avec écart type ou de médiane avec interquartile basé sur des distributions variables. Le risque relatif pour le résultat principal sera calculé avec des intervalles de confiance à 95 %. Les variables dépendant du temps seront analysées à l'aide des courbes de Kaplan Meyer. L'essai ne sera pas alimenté pour les analyses de sous-groupes.