Hydroxychloroquine profylaxe na blootstelling voor de ziekte van het coronavirus (COVID-19) onder gezondheidswerkers

ACHTERGROND:

Een nieuw coronavirus, ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV2) genoemd, werd geïdentificeerd als de veroorzaker van de pandemische coronavirusziekte 2019 (COVID-19). Hoewel COVID-19 in de meeste gevallen een milde ziekte is, kan het in bijna 15% van de gevallen een ernstige ziekte veroorzaken die leidt tot ademhalingsfalen, septische shock, multi-orgaanfalen en overlijden. De relatief hoge ratio's van ernstige morbiditeit en mortaliteit die gedurende een korte periode optreden, leidden tot een extreem hoge belasting van de gezondheidsstelsels, zoals verwacht bij pandemieën. Zorgpersoneel werkt lange dagen in een zeer intensieve werkomgeving, waardoor het risico op blootstelling aan SARS CoV-2-infectie toeneemt. In China was bijna 4% van de COVID-19-gevallen van personeel in de gezondheidszorg, waarbij 15% van hen een ernstige ziekte had. In Italië werd tot 15 maart 2020 bij meer dan tweeduizend gezondheidswerkers (HCW's) de diagnose COVID-19 gesteld, bestaande uit 9% van het totale aantal bevestigde gevallen.

Accumulerende gegevens suggereren dat de meest waarschijnlijke manier van overdracht van SARS CoV-2 is door druppeltjes, hetzij door inademing of door contact. Overdracht van persoon tot persoon werd geïdentificeerd uit asymptomatische geïnfecteerde gevallen die onlangs opnieuw werden gedefinieerd als presymptomatische gevallen. De meeste gezondheidsinstanties stellen een zorgvuldige aanpak voor met betrekking tot de bescherming van HCW's. Toch komt accidentele blootstelling van HCW's aan COVID-19-gevallen voor. Dergelijke blootstelling kan in veel scenario's voorkomen, hetzij in de context van onbeschermd contact met onvermoede gevallen of ongepaste bescherming in contact met vermoedelijke of bevestigde gevallen van COVID-19. Blootstelling van HCW aan een COVID-19-zaak vereist risicostratificatie van ziekteoverdracht. De CDC definieert het risico als hoog als er een langdurig contact ("enkele minuten op een afstand van 1,8 meter) plaatsvond terwijl de patiënt en de HCW geen gezichtsmasker droegen. Een gemiddeld risico wordt gedefinieerd als ofwel de patiënt geen gezichtsmasker droeg maar de HCW droeg een gezichtsmasker maar zonder oogbescherming, of een patiënt droeg een gezichtsmasker maar de HCW niet. In beide situaties van blootstelling met een hoog en gemiddeld risico wordt uitsluiting van werk gedurende 14 dagen na de laatste blootstelling aanbevolen.

Zowel de veiligheid van HCW als de kritieke vraag naar personeel in de COVID-19-pandemie maken de mogelijkheid van effectieve profylaxe na blootstelling zeer belangrijk.

Chroloquine/hydroxychloroquine voor profylaxe van SARS-CoV2:

Hoewel de focus van chloroquine / HCQ die voor COVID-19 wordt gebruikt, voornamelijk voor behandeling is, kan een mogelijk aanvullend gebruik voor profylaxe zijn. Chloroquine wordt al jaren gebruikt als profylaxe voor malaria. Bovendien werd het bij Zika-virusinfectie geëvalueerd en effectief bevonden bij het verminderen van de overdracht in diermodellen. Bij SARS-CoV2 heeft chloroquine/HCQ in-vitro-activiteit die het binnendringen van het virus in gastheercellen verstoort door remming van de pre-entry-stap van het virus naar gastheercellen, waardoor de binding van virale deeltjes aan de celoppervlakreceptor wordt verstoord en het virus wordt verminderd. replicatie[8]. Dergelijke activiteit in het vroege stadium van infectie kan een rol spelen bij het voorkomen van ziekteprogressie, waardoor deze geneesmiddelen hypothetisch een optionele effectieve profylaxe na blootstelling (PEP) zijn. De theoretische effecten in een dergelijke context zijn onder meer vermindering van virusoverdracht, vermindering van progressie naar lagere luchtweginfectie na infectie en daardoor voorkomen van klinische ziekte en tenslotte vermindering van intensiteit en duur van virusuitscheiding. Gezien het veilige profiel van deze medicijnen en de lage collaterale schade, zijn ze een gunstig PEP-medicijn.

De onderzoekers zijn van plan om in de huidige studie het effect te beoordelen van chloroquine/HCQ PEP dat voor een beperkte duur wordt gegeven na een erkende gebeurtenis van een significante risicoblootstelling onder HCW's in ziekenhuizen om symptomatische infectie en gedocumenteerde COVID-19 te voorkomen.

DOELSTELLINGEN Het doel van deze studie is het evalueren van de werkzaamheid van HCQ als PEP bij het verminderen van virusoverdracht tussen HCW's na onbeschermd nauw contact met patiënten met COVID-19. De onderzoekers hebben tot doel een afname van de klinische ziekte aan te tonen, evenals de ernst van de ziekte te verbeteren en de virologische uitscheiding te verkorten onder HCW-deelnemers die COVID-19 ontwikkelen.

METHODEN Onderzoeksopzet: gerandomiseerde gecontroleerde, superioriteit open-label studie. Omgeving: De studie zal worden uitgevoerd in Rambam Health Care Campus (RHCC)

Randomisatie:

Deelnemers die aan de geschiktheidscriteria voldoen, worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1. Randomisatie zal worden gedaan met behulp van een door de computer gegenereerde lijst van willekeurige getallen die centraal via een website worden toegewezen, gestratificeerd per ziekenhuis.

Interventie:

De interventiegroep krijgt oraal hydroxychloroquine. Op de eerste dag 400 mg tweemaal daags, gevolgd door 200 mg tweemaal daags op dag 2-10.

De controlegroep krijgt geen behandeling.

Criteria voor het stopzetten van het onderzoeksgeneesmiddel omvatten de ontwikkeling van een van de volgende:

• Ernstige bijwerking gerelateerd aan het geneesmiddel
• Verzoek deelnemer

Steekproefgrootte:

De proef zal testen op de superioriteit van HDQ (eenzijdige alfa), uitgaande van een primaire uitkomstincidentie van 20% in de controlegroep en een reductie van 50% in de interventiegroep. Met een 1-zijdige 5% alfa levert een vaste steekproef van 291 patiënten per groep 80% power om de nulhypothese van geen verschil tussen onderzoeksgroepen te verwerpen.

Opvolging en gegevensverzameling:

Deelnemers worden actief telefonisch opgevolgd op dag 7 en 14 en 30 dagen na randomisatie. Daarnaast zullen ze worden gevraagd om dagelijks een dagboek bij te houden van de temperatuur en de ontwikkeling van luchtwegsymptomen. Deelnemers worden begeleid om contact op te nemen met het onderzoeksteam als er tekenen of symptomen van ziekte of bijwerkingen optreden.

Als COVID-19 wordt vermoed op basis van klinische tekenen en symptomen, zullen deelnemers door een arts worden geëvalueerd door middel van een telefoontje om te beslissen of hij/zij naar het ziekenhuis moet worden overgebracht of aanvullende poliklinische tests moet ondergaan. Voor alle klinisch vermoedelijke gevallen van COVID-19 wordt binnen 48 uur na het begin van de symptomen een neus- en keel-PCR-test uitgevoerd. Indien positief, wordt de test herhaald op dag 14 en daarna wekelijks tot 2 opeenvolgende negatieve tests met een tussenpoos van 24 uur. Als de eerste set PCR-testen negatief was en de symptomen langer dan 72 uur aanhouden, wordt een tweede set PCR-testen uitgevoerd.

Voor deelnemers die in het ziekenhuis zijn opgenomen met een bevestigde COVID-19, zal dagelijkse klinische en laboratoriumopvolging worden uitgevoerd. Bij opname worden bloedbeeld, elektrolyten en creatinine gemeten en op dag 5+/-2 herhaald. Andere tests zullen worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd. Röntgenfoto's van de borstkas of andere beeldvorming van de borstkas zullen worden uitgevoerd bij rekrutering, indien niet eerder uitgevoerd, en indien nodig herhaald volgens klinisch oordeel. PCR van ademhalings- of lichaamsmonsters zal worden verkregen op dag 5 (of ontslag indien vóór dag 5) en anders zoals klinisch geïndiceerd. Bloedmonsters voor serologie worden genomen bij rekrutering en op dag 14 (of bij ontslag indien vóór dag 14). Monsters worden aan het einde van het onderzoek ingevroren en batchgewijs geanalyseerd.

Alle deelnemers worden tot 30 dagen na opname gevolgd. De gegevens worden anoniem ingevoerd in een centraal meldingsformulier (CRF). De onderzoekers documenteren de follow-up, de virologische tests van de deelnemers en de gegevens over het medisch verloop, inclusief complicaties en bijwerkingen.

Studiebegeleiding:

Proefopvolging en monitoring zullen worden uitgevoerd door het Rambam-Technion ID-onderzoeksteam met behulp van een op risico gebaseerde monitoringbenadering met adaptieve monitoring ter plaatse.

Proefstroom en wervingsopvolging: Wervingsrapporten worden maandelijks verzameld, met details over het aantal in aanmerking komende deelnemers, uitgesloten deelnemers, reden voor uitsluiting en aantal opgenomen deelnemers, in een gestructureerde tabel. De wervingsstatus versus het verwachte wervingspercentage wordt maandelijks, algemeen en per site gerapporteerd.

Bewaking op afstand: Bewaking op afstand zal tijdens de proef continu worden uitgevoerd om te controleren op volledigheid en kwaliteit van de gegevens. Kritieke variabelen zullen worden gedefinieerd op basis van gegevens die nodig zijn voor de basislijnbeschrijving van het studiecohort, informatie over de interventie en uitkomstgegevens. Er wordt via e-mail of telefoon feedback gegeven aan de lokale studiecoördinatoren. Met ondersteuning van de meldkamer worden de gegevens in realtime aangevuld of gecorrigeerd. Er zullen risicodrempels worden gedefinieerd voor monitoring ter plaatse.

Bewaking ter plaatse: zal periodiek en naar behoefte worden uitgevoerd volgens de drempels voor bewaking op afstand. De regelmatige controlebezoeken ter plaatse omvatten:

• Inspectie van de geïnformeerde toestemmingsformulieren met datums die overeenkomen met werving
• Inclusiecriteria bevestigd vs. patiëntengrafieken
• Bevestiging van primaire uitkomstgegevens in brondocumenten Veiligheidsmonitoring: De studie zal worden gevolgd door een onafhankelijke data- en veiligheidsmonitoringraad en een stuurgroep. Er zijn geen tussentijdse analyses gepland. Alle ernstige bijwerkingen worden gemeld aan de onafhankelijke monitoring board. Tussentijdse analyses en ernstige ongewenste voorvallen zullen worden gerapporteerd aan de lokale ethische commissies, volgens de lokale richtlijnen voor goede praktijken.

Statistische analyse:

De primaire analyse omvat alle gerandomiseerde deelnemers op basis van de intentie om te behandelen. Een analyse per protocol omvat deelnemers die de toegewezen interventie gedurende ten minste 5 kalenderdagen hebben ontvangen.

De basiskenmerken van de deelnemers worden gerapporteerd als gemiddelde met standaarddeviatie, of mediaan met interkwartiel op basis van variabele verdelingen. Het relatieve risico voor de primaire uitkomst wordt berekend met 95% betrouwbaarheidsintervallen. Tijdsafhankelijke variabelen zullen worden geanalyseerd met behulp van Kaplan Meyer-curven. De proef wordt niet aangedreven voor subgroepanalyses.