Hydroksiklorokiini altistumisen jälkeinen koronavirustaudin (COVID-19) ehkäisy terveydenhuoltotyöntekijöiden keskuudessa

TAUSTA:

Pandeemisen koronavirustaudin 2019 (COVID-19) aiheuttajaksi tunnistettiin uusi koronavirus, jota kutsutaan nimellä vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2 (SARS-CoV2). Useimmissa tapauksissa COVID-19 on lievä sairaus, mutta lähes 15 prosentissa tapauksista se voi aiheuttaa vakavan taudin, joka johtaa hengitysvajaukseen, septiseen sokkiin, monielinten vajaatoimintaan ja kuolemaan. Lyhyen ajanjakson aikana esiintyvät suhteellisen korkeat vakavan sairastuvuuden ja kuolleisuuden suhteet johtivat pandemioissa odotettavissa olevaan erittäin suureen taakkaan terveydenhuoltojärjestelmille. Terveydenhuollon henkilökunta työskentelee pitkiä päiviä erittäin intensiivisessä työympäristössä, mikä lisää riskiä altistua SARS CoV-2 -tartunnalle. Kiinassa lähes 4 % COVID-19-tapauksista oli terveydenhuoltohenkilöstöä, joista 15 %:lla oli vakava sairaus. Italiassa yli kahdella tuhannella terveydenhuollon työntekijällä (HCW) diagnosoitiin COVID-19, mikä oli 9 % kaikista vahvistetuista tapauksista 15. maaliskuuta 2020 mennessä.

Kerääntyvät tiedot viittaavat siihen, että todennäköisin SARS CoV-2 -tartuntatapa on pisaroiden välityksellä, joko hengitettynä tai kosketuksen kautta. Ihmisestä toiseen tarttuminen tunnistettiin oireettomista tartunnan saaneista tapauksista, jotka määriteltiin äskettäin uudelleen oireettomia tapauksiksi. Useimmat terveysvirastot ehdottavat huolellista lähestymistapaa HCW:n suojeluun. Silti HCW:t altistuvat vahingossa COVID-19-tapauksille. Tällainen altistuminen voi tapahtua monissa skenaarioissa, joko suojaamattoman kosketuksen yhteydessä epäiltyjen tapausten kanssa tai sopimattoman suojan yhteydessä epäiltyjen tai vahvistettujen COVID-19-tapausten yhteydessä. HCW:n altistuminen COVID-19-tapaukselle edellyttää taudin leviämisen riskikerrostumista. CDC määrittelee riskin suureksi, jos pitkittynyt kosketus ("muutama minuutti 6 jalan etäisyydellä) tapahtui, kun potilas ja HCW eivät käyttäneet kasvonaamaria. Keskitasoinen riski määritellään, jos joko potilas ei käyttänyt kasvonaamaria, mutta HCW oli kasvonaamion kanssa, mutta ilman suojalaseja tai potilaalla oli kasvonaamio, mutta HCW ei ollut. Sekä suuren että keskitason riskialtistuksen tilanteissa suositellaan työstä 14 päivän poissulkemista viimeisen altistuksen jälkeen.

Sekä HCW:n turvallisuus että kriittinen henkilöresurssien tarve COVID-19-pandemiassa tekevät mahdollisuudesta tehokkaaseen altistumisen jälkeiseen ennaltaehkäisyyn erittäin tärkeänä.

Krolokiini/hydroksiklorokiini SARS-CoV2:n ennaltaehkäisyyn:

Vaikka klorokiinin/HCQ:n painopiste on COVID-19:n hoidossa pääasiassa hoitoon, mahdollinen lisäkäyttö voi olla ennaltaehkäisyssä. Klorokiinia on käytetty vuosia malarian ehkäisyyn. Lisäksi Zika-virusinfektiossa se arvioitiin ja havaittiin tehokkaaksi tartunnan vähentämisessä eläinmallissa. SARS-CoV2:ssa klorokiini/HCQ:lla on in vitro -aktiivisuutta, joka häiritsee viruksen pääsyä isäntäsoluihin estämällä viruksen pääsyä isäntäsoluihin, häiritsee viruspartikkelien sitoutumista solun pintareseptoriin sekä vähentää virusta. replikointi[8]. Tällaisella aktiivisuudella infektion varhaisessa vaiheessa voi olla rooli taudin etenemisen estämisessä, mikä tekee näistä lääkkeistä hypoteettisesti valinnaisen tehokkaan altistuksen jälkeisen ennaltaehkäisyn (PEP). Teoreettiset vaikutukset tällaisessa yhteydessä sisältävät viruksen leviämisen vähenemisen, infektion jälkeisen alempien hengitysteiden infektion etenemisen vähentämisen ja siten kliinisen sairauden ehkäisemisen ja lopulta viruksen leviämisen intensiteetin ja keston vähentämisen. Näiden lääkkeiden turvallinen profiili ja vähäiset sivuvauriot tekevät niistä suotuisia PEP-lääkkeitä.

Tutkijat suunnittelevat tässä tutkimuksessa arvioivansa klorokiini/HCQ PEP:n vaikutusta rajoitetun ajan sen jälkeen, kun sairaaloissa HCW:llä on havaittu merkittävä riskialtistuminen oireisen infektion ja dokumentoidun COVID-19:n estämiseksi.

TAVOITTEET Tämän kokeen tavoitteena on arvioida HCQ:n tehokkuutta PEP:nä viruksen leviämisen vähentämisessä HCW-potilaiden välillä suojaamattoman läheisen kosketuksen jälkeen COVID-19-potilaiden kanssa. Tutkimusten tavoitteena on osoittaa kliinisen sairauden väheneminen sekä taudin vakavuuden lieventäminen ja virologisen leviämisen lyhentäminen COVID-19:ää kehittävien HCW-osallistujien keskuudessa.

MENETELMÄT Tutkimussuunnittelu: satunnaistettu, kontrolloitu, parempilaatuinen avoin tutkimus. Asetus: Tutkimus suoritetaan Rambam Health Care Campusissa (RHCC)

Satunnaistaminen:

Osallistujat, jotka täyttävät kelpoisuusehdot, satunnaistetaan suhteessa 1:1. Satunnaistaminen tehdään käyttämällä tietokoneella luotua luetteloa satunnaisluvuista, jotka on jaettu keskitetysti verkkosivuston kautta ja jotka on jaoteltu sairaalakohtaisesti.

Interventio:

Interventioryhmä saa suun kautta hydroksiklorokiinia. Ensimmäisenä päivänä 400 mg kahdesti vuorokaudessa, sen jälkeen 200 mg kahdesti vuorokaudessa päivinä 2-10.

Kontrolliryhmä ei saa hoitoa.

Tutkimuslääkkeen lopettamisen kriteereitä ovat jonkin seuraavista kehittymisestä:

• Vakava lääkkeeseen liittyvä haittatapahtuma
• Osallistujan pyyntö

Otoskoko:

Kokeessa testataan HDQ:n paremmuutta (yksipuolinen alfa) olettaen, että ensisijainen lopputulos on 20 % kontrolliryhmässä ja 50 % vähennys interventioryhmässä. Yksipuolisella 5 % alfalla 291 potilaan kiinteä näyte ryhmää kohti antaa 80 % voiman hylätä nollahypoteesi, jonka mukaan tutkimusryhmien välillä ei ole eroa.

Seuranta ja tiedonkeruu:

Osallistujia seurataan aktiivisesti puhelimitse päivinä 7 ja 14 sekä 30 päivää satunnaistamisen jälkeen. Lisäksi heitä pyydetään päivittämään päiväkirjaa lämpötilasta ja hengitystieoireiden kehittymisestä. Osallistujia ohjataan ottamaan yhteyttä tutkimusryhmään, jos ilmenee sairauden tai haittavaikutusten merkkejä tai oireita.

Jos COVID-19-tautia epäillään kliinisten merkkien ja oireiden perusteella, lääkäri arvioi osallistujat puhelimitse, tarvitseeko hän sairaalan siirtoa tai muita avohoitotutkimuksia. Kaikista kliinisesti epäillyistä COVID-19-tapauksista tehdään nenän ja kurkun PCR-testi 48 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta. Jos tulos on positiivinen, testi toistetaan päivänä 14 ja sen jälkeen viikoittain enintään 2 peräkkäistä negatiivista testiä 24 tunnin välein. Jos ensimmäinen PCR-testisarja oli negatiivinen ja oireet jatkuvat yli 72 tuntia, suoritetaan toinen sarja PCR-testejä.

Osallistujille, jotka joutuvat sairaalaan vahvistettuna COVID-19-sairautena, suoritetaan päivittäinen kliininen ja laboratorioseuranta. Verikuva, elektrolyytit ja kreatiniiniarvot mitataan vastaanoton yhteydessä ja toistetaan päivinä 5+/-2. Muut testit suoritetaan kliinisen tarpeen mukaan. Rintakehän röntgenkuvaus tai muu rintakehän kuvantaminen tehdään rekrytoinnin yhteydessä, jos sitä ei ole tehty aiemmin, ja toistetaan tarvittaessa kliinisen arvion mukaan. PCR hengitys- tai kehonäytteistä saadaan päivänä 5 (tai kotiuttaminen, jos ennen päivää 5) ja muutoin kliinisen aiheen mukaisesti. Verinäytteet serologiaa varten otetaan värväyksen yhteydessä ja päivänä 14 (tai kotiutuksen yhteydessä, jos ennen päivää 14). Näytteet jäädytetään ja erä analysoidaan tutkimuksen lopussa.

Kaikkia osallistujia seurataan enintään 30 päivää osallistumisen jälkeen. Tiedot syötetään anonyymisti keskitetylle tapausraporttilomakkeelle (CRF). Tutkijat dokumentoivat seurannan, osallistujien virologiset testit ja lääketieteelliset kurssitiedot, mukaan lukien komplikaatiot ja haittatapahtumat.

Tutkimuksen seuranta:

Kokeilun seurannan ja seurannan suorittaa Rambam-Technion ID -tutkimusryhmä käyttämällä riskiperusteista seurantaa ja mukautuvaa paikan päällä tapahtuvaa seurantaa.

Kokeilukulku ja rekrytoinnin seuranta: Rekrytointiraportit kerätään kuukausittain, ja niissä esitetään yksityiskohtaisesti kelvollisten osallistujien lukumäärä, poissuljetut osallistujat, poissulkemisen syy ja mukaan otettujen osallistujien määrä jäsennellyssä taulukossa. Rekrytointitila vs. odotettu rekrytointiaste raportoidaan kuukausittain, kokonaisuutena ja paikkakohtaisesti.

Etävalvonta: Etävalvontaa suoritetaan jatkuvasti koko kokeilun ajan tietojen valmistumisen ja laadun tarkistamiseksi. Kriittiset muuttujat määritellään tutkimuskohortin peruskuvaukseen tarvittavien tietojen, interventio- ja tulostietojen perusteella. Palaute annetaan paikallisille opintokoordinaattoreille sähköpostitse tai puhelimitse. Tiedot täydennetään tai korjataan reaaliajassa seurantakeskuksen tuella. Paikalla tapahtuvaa seurantaa varten määritellään riskikynnykset.

Paikan päällä tapahtuva valvonta: suoritetaan määräajoin ja tarpeen mukaan etävalvontakynnysten mukaisesti. Säännölliset seurantakäynnit paikan päällä sisältävät:

• Tietoon perustuvien suostumuslomakkeiden tarkastus, joissa on rekrytointia vastaavat päivämäärät
• Sisällystyskriteerit vahvistetut vs. potilaiden kaaviot
• Ensisijaisten tulostietojen vahvistaminen lähdeasiakirjoissa Turvallisuusseuranta: Kokeilua seuraavat riippumaton tieto- ja turvallisuusseurantalautakunta sekä ohjauskomitea. Välianalyysejä ei ole suunniteltu. Kaikki vakavat haittatapahtumat raportoidaan riippumattomalle valvontalautakunnalle. Välianalyysit ja vakavat haittatapahtumat raportoidaan paikallisille eettisille toimikunnille paikallisten hyvien käytäntöjen ohjeiden mukaisesti.

Tilastollinen analyysi:

Ensisijainen analyysi sisältää kaikki satunnaistetut osallistujat, joiden tarkoitus on hoitaa. Protokollakohtainen analyysi sisältää osallistujat, jotka ovat saaneet osoitettua interventiota vähintään 5 kalenteripäivän ajan.

Osallistujien lähtötilanteen ominaisuudet raportoidaan keskihajonnan kanssa tai mediaani interkvartiiliin muuttujajakauman perusteella. Ensisijaisen tuloksen suhteellinen riski lasketaan 95 %:n luottamusvälillä. Ajasta riippuvat muuttujat analysoidaan käyttämällä Kaplan Meyerin käyriä. Kokeilua ei käytetä alaryhmäanalyyseihin.