医療従事者におけるコロナウイルス病（COVID-19）のヒドロキシクロロキン曝露後予防

バックグラウンド：

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV2) と呼ばれる新しいコロナウイルスは、2019 年パンデミック コロナウイルス病 (COVID-19) の原因物質として特定されました。 ほとんどの場合、COVID-19 は軽度の疾患ですが、ほぼ 15% のケースで、呼吸不全、敗血症性ショック、多臓器不全、および死に至る重篤な疾患を引き起こす可能性があります。 短期間に重度の罹患率と死亡率が比較的高い比率で発生するため、パンデミックで予想されるように、医療システムに非常に大きな負担がかかります。 医療従事者は非常に集中的な作業環境で長時間働き、SARS CoV-2 感染にさらされるリスクが高まります。 中国では、COVID-19 症例のほぼ 4% が医療スタッフのものであり、そのうち 15% が重度の疾患に罹患しています。 イタリアでは、2020 年 3 月 15 日までに 2,000 人を超える医療従事者 (HCW) が COVID-19 と診断され、これは確認された全症例の 9% を占めています。

蓄積されたデータは、SARS CoV-2 の感染の最も可能性の高いモードは、吸入または接触による飛沫によるものであることを示唆しています。 人から人への感染は、最近、発症前の症例として再定義された無症候性の感染症例から確認されました。 ほとんどの保健機関は、医療従事者の保護に関して慎重なアプローチを提案しています。 それでも、医療従事者が COVID-19 の症例に偶発的にさらされることはあります。 このような曝露は、疑いのない症例との無防備な接触、または COVID-19 の疑いまたは確認された症例との接触における不適切な保護のいずれかの状況で、多くのシナリオで発生する可能性があります。 医療従事者が COVID-19 症例にさらされると、疾患伝播のリスク層別化が必要になります。 CDC は、患者と医療従事者がフェイスマスクを着用していない間に長時間の接触 (「6 フィートの距離で数分間」) が発生した場合、リスクが高いと定義しています。 患者がフェイスマスクを着用していないが医療従事者がフェイスマスクを着用していたが目の保護具を着用していなかった場合、または患者がフェイスマスクを着用していたが医療従事者が着用していなかった場合、中リスクと定義されます。 高リスクおよび中リスクの曝露のいずれの状況でも、最後の曝露から 14 日間は仕事から除外することが推奨されます。

COVID-19 パンデミックにおける医療従事者の安全と人的資源の重要な需要の両方により、効果的な暴露後の予防の可能性が非常に重要になります。

SARS-CoV2の予防のためのクロロキン/ヒドロキシクロロキン:

COVID-19 に使用されるクロロキン/HCQ の焦点は主に治療ですが、潜在的な追加の用途は予防である可能性があります。 クロロキンは、マラリアの予防薬として長年使用されています。 さらに、ジカウイルス感染症では、動物モデルでの感染の減少に効果があることが評価されました。 SARS-CoV2 では、クロロキン/HCQ は、宿主細胞へのウイルスの侵入前段階を阻害することにより、宿主細胞へのウイルス侵入を妨害する in-vitro 活性を有し、細胞表面受容体に結合するウイルス粒子を妨害し、ウイルスを減少させます。複製[8]。 感染の初期段階でのこのような活動は、病気の進行を防ぐ役割を果たしている可能性があり、これらの薬剤は仮説上、オプションの有効な暴露後予防法 (PEP) となります。 このような状況における理論的効果には、ウイルス感染の減少、感染後の呼吸器感染症への進行の減少、したがって臨床的疾患の予防、最終的にウイルス排出の強度と持続時間の減少が含まれます。 これらの薬物の安全性と低い付随的損害を考えると、それらは有利な PEP 薬物になります。

研究者らは、本研究で、病院の医療従事者の間で重大なリスク曝露が認められたイベントに続いて、症候性感染を予防し、COVID-19 を文書化した後、限られた期間に与えられたクロロキン/HCQ PEP の効果を評価することを計画しています。

目的 この試験の目的は、COVID-19 患者との無防備な濃厚接触後の医療従事者間のウイルス感染の減少における PEP としての HCQ の有効性を評価することです。 調査の目的は、COVID-19 を発症している医療従事者の参加者の間で、臨床疾患の減少、疾患の重症度の改善、およびウイルス排出の短縮を実証することです。

方法 研究デザイン: 無作為化対照、優越性非盲検試験。 設定: この調査は Rambam health Care Campus (RHCC) で実施されます。

ランダム化:

適格基準を満たす参加者は、1:1 の比率で無作為化されます。 無作為化は、ウェブサイトを通じて一元的に割り当てられ、病院ごとに階層化された乱数のコンピューター生成リストを使用して行われます。

介入：

介入グループは、経口ヒドロキシクロロキンを受け取ります。 最初の日に 400 mg を 1 日 2 回、2 日目から 10 日目に 200 mg を 1 日 2 回服用します。

対照群は治療を受けません。

治験薬を中止する基準には、以下のいずれかの発生が含まれます。

• 薬物に関連する重篤な有害事象
• 参加者のリクエスト

サンプルサイズ：

この試験では、主要転帰発生率が対照群で 20%、介入群で 50% 減少すると仮定して、HDQ の優位性 (片側アルファ) をテストします。 片側 5% アルファを使用すると、グループあたり 291 人の患者の固定サンプルは、研究グループ間に差がないという帰無仮説を棄却する 80% の検出力を提供します。

フォローアップとデータ収集:

参加者は、無作為化後 7 日目、14 日目、30 日目に電話で積極的にフォローアップされます。 さらに、彼らは毎日の体温と呼吸器症状の発症について日記をつけるよう求められます。 参加者は、病気や悪影響の徴候や症状が現れた場合、研究チームに連絡するように案内されます。

臨床徴候や症状から COVID-19 が疑われる場合、参加者は医師が電話で評価し、病院への移送または追加の外来検査が必要かどうかを判断します。 臨床的にCOVID-19が疑われるすべての症例について、症状が始まってから48時間以内に鼻と喉のPCR検査が行われます。 陽性の場合、テストは14日目に繰り返され、その後毎週24時間間隔で最大2回連続して陰性テストが行​​われます。 最初の一連の PCR 検査が陰性で、症状が 72 時間以上続く場合は、2 番目の一連の PCR 検査が実施されます。

COVID-19が確認されて入院した参加者については、毎日の臨床および検査のフォローアップが行われます。 血球数、電解質、およびクレアチニンレベルは、入院時に採取され、5 +/- 2日目に繰り返されます。 他の検査は、臨床的に示されるように実施されます。 胸部X線またはその他の胸部画像検査は、以前に実施されていない場合は募集時に実施され、臨床的判断に従って必要に応じて繰り返されます。 呼吸器または体のサンプルからのPCRは、5日目（または5日目より前の場合は退院）に取得され、その他の場合は臨床的に示されます。 血清学のための血液サンプルは、募集時および14日目（または14日目より前の場合は退院時）に採取されます。 サンプルは凍結され、研究の最後にバッチ分析されます。

すべての参加者は、登録後 30 日間追跡されます。 データは中央症例報告フォーム (CRF) に匿名で入力されます。 調査員は、フォローアップ、参加者のウイルス学的検査、および合併症や有害事象を含む医療経過データを記録します。

研究のモニタリング:

治験のフォローアップとモニタリングは、Rambam-Technion ID 研究チームによって、適応型オンサイト モニタリングによるリスクベースのモニタリング アプローチを使用して実施されます。

試験の流れと募集のフォローアップ: 募集レポートが毎月収集され、適格な参加者、除外された参加者、除外の理由、および含まれる参加者の数が構造化された表で詳述されます。 採用状況と予想採用率は、月間、全体、およびサイトごとに報告されます。

リモートモニタリング：データの完成と品質をチェックするために、トライアル全体を通してリモートモニタリングが継続的に実行されます。 研究コホートのベースライン記述に必要なデータ、介入に関する情報、および結果データに基づいて、重要な変数が定義されます。 フィードバックは、電子メールまたは電話で現地の研究コーディネーターに提供されます。 監視センターのサポートによりリアルタイムでデータの完成・修正を行います。 オンサイト監視のリスクしきい値が定義されます。

オンサイト監視: リモート監視のしきい値に従って、定期的および必要に応じて実行されます。 定期的なオンサイト監視訪問には、次のものが含まれます。

• 募集に対応する日付が記載されたインフォームドコンセントフォームの閲覧
• 確認された選択基準と患者のカルテ
• 情報源文書における一次結果データの確認 安全性モニタリング: 試験の後には、独立したデータおよび安全性モニタリング委員会と運営委員会が続きます。 中間解析は予定されていません。 すべての重篤な有害事象は、独立監視委員会に報告されます。 中間分析と重篤な有害事象は、地域の適正実施ガイドラインに従って、地域の倫理委員会に報告されます。

統計分析：

一次分析には、治療の意図によって無作為化されたすべての参加者が含まれます。 プロトコルごとの分析には、割り当てられた介入を少なくとも 5 暦日受けた参加者が含まれます。

参加者のベースライン特性は、標準偏差の平均値、または変数分布に基づく四分位数の中央値として報告されます。 一次結果の相対リスクは、95% 信頼区間で計算されます。 時間依存変数は、カプラン マイヤー曲線を使用して分析されます。 トライアルは、サブグループ分析のために強化されません。