Profilassi post-esposizione all'idrossiclorochina per la malattia da coronavirus (COVID-19) tra gli operatori sanitari

SFONDO:

Un nuovo coronavirus denominato sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV2) è stato identificato come l'agente eziologico della malattia da coronavirus pandemica 2019 (COVID-19). Sebbene nella maggior parte dei casi il COVID-19 sia una malattia lieve, in quasi il 15% dei casi può causare una malattia grave che porta a insufficienza respiratoria, shock settico, insufficienza multiorgano e morte. I rapporti relativamente elevati di grave morbilità e mortalità che si verificano durante un breve periodo hanno portato a un onere estremamente elevato per i sistemi sanitari, come previsto nelle pandemie. Il personale sanitario lavora per lunghe ore in un ambiente di lavoro altamente intensivo, aumentando il rischio di esposizione all'infezione da SARS CoV-2. In Cina, quasi il 4% dei casi di COVID-19 riguardava il personale sanitario, con una malattia grave nel 15% di essi. In Italia, a più di duemila operatori sanitari (operatori sanitari) è stato diagnosticato il COVID-19, costituendo il 9% del totale dei casi confermati fino al 15 marzo 2020.

I dati accumulati suggeriscono che la modalità di trasmissione più probabile di SARS CoV-2 è tramite goccioline, per inalazione o per contatto. La trasmissione da persona a persona è stata identificata da casi infetti asintomatici che sono stati recentemente ridefiniti come casi presintomatici. La maggior parte delle agenzie sanitarie suggerisce un approccio attento alla protezione del personale sanitario. Tuttavia, si verifica un'esposizione accidentale del personale sanitario a casi di COVID-19. Tale esposizione può verificarsi in molti scenari, nel contesto di un contatto non protetto con casi non sospetti o di una protezione inadeguata a contatto con casi sospetti o confermati di COVID-19. L'esposizione del personale sanitario a un caso di COVID-19 richiede la stratificazione del rischio di trasmissione della malattia. Il CDC definisce il rischio alto se si verifica un contatto prolungato ("pochi minuti a una distanza di 6 piedi) mentre il paziente e il personale sanitario non indossano una maschera facciale. Un rischio medio è definito se il paziente non indossava una maschera facciale ma il personale sanitario era con maschera facciale ma senza protezione per gli occhi o un paziente indossava una maschera facciale ma il personale sanitario no. In entrambe le situazioni di esposizione ad alto e medio rischio, si raccomanda l'esclusione dal lavoro per 14 giorni dall'ultima esposizione.

Sia la sicurezza degli operatori sanitari che la domanda critica di risorse umane nella pandemia di COVID-19 rendono estremamente importante la possibilità di un'efficace profilassi post-esposizione.

Clorochina/idrossiclorochina per la profilassi del SARS-CoV2:

Sebbene l'obiettivo della clorochina/HCQ in uso per COVID-19 sia principalmente per il trattamento, un potenziale uso aggiuntivo potrebbe essere per la profilassi. La clorochina è in uso da molti anni come profilassi per la malaria. Inoltre, nell'infezione da virus Zika è stato valutato e trovato efficace nella riduzione della trasmissione nel modello animale. Nella SARS-CoV2, la clorochina/HCQ ha un'attività in vitro che interferisce con l'ingresso del virus nelle cellule ospiti mediante l'inibizione della fase di pre-ingresso del virus nelle cellule ospiti, interferendo con le particelle virali che si legano al recettore della superficie cellulare e riduce il virus replica[8]. Tale attività nella fase iniziale dell'infezione può svolgere un ruolo nella prevenzione della progressione della malattia, rendendo questi farmaci ipoteticamente una profilassi post esposizione (PEP) efficace opzionale. Gli effetti teorici in tale contesto includono la riduzione della trasmissione del virus, la riduzione della progressione verso l'infezione delle basse vie respiratorie dopo l'infezione e quindi la prevenzione della malattia clinica e infine la riduzione dell'intensità e della durata della diffusione del virus. Dato il profilo sicuro di questi farmaci e il basso danno collaterale, li rende farmaci PEP favorevoli.

I ricercatori hanno in programma nel presente studio di valutare l'effetto della PEP clorochina/HCQ somministrata per una durata limitata a seguito di un evento riconosciuto di esposizione al rischio significativa tra il personale sanitario negli ospedali per prevenire l'infezione sintomatica e il COVID-19 documentato.

OBIETTIVI L'obiettivo di questo studio è valutare l'efficacia di HCQ come PEP nella riduzione della trasmissione del virus tra gli operatori sanitari a seguito di uno stretto contatto non protetto con pazienti con COVID-19. I ricercatori mirano a dimostrare una diminuzione della malattia clinica, nonché un miglioramento della gravità della malattia e un accorciamento della diffusione virologica tra i partecipanti al personale sanitario che sviluppano COVID-19.

METODI Disegno dello studio: trial di superiorità in aperto randomizzato controllato. Ambito: Lo studio sarà condotto nel Rambam Health Care Campus (RHCC)

Randomizzazione:

I partecipanti che soddisfano i criteri di ammissibilità saranno randomizzati in un rapporto 1:1. La randomizzazione verrà effettuata utilizzando un elenco generato dal computer di numeri casuali assegnati centralmente tramite un sito Web, stratificato per ospedale.

Intervento:

Il gruppo di intervento riceverà idrossiclorochina orale. Nel primo giorno 400 mg due volte al giorno, seguiti da 200 mg due volte al giorno nei giorni 2-10.

Il gruppo di controllo non riceverà il trattamento.

I criteri per l'interruzione del farmaco in studio includono lo sviluppo di uno dei seguenti:

• Evento avverso grave correlato al farmaco
• Richiesta del partecipante

Misura di prova:

Lo studio verificherà la superiorità dell'HDQ (alfa a 1 faccia) ipotizzando un'incidenza dell'esito primario del 20% nel gruppo di controllo e una riduzione del 50% nel gruppo di intervento. Con un alfa unilaterale del 5%, un campione fisso di 291 pazienti per gruppo fornirà l'80% di potere per rifiutare l'ipotesi nulla di nessuna differenza tra i gruppi di studio.

Follow-up e raccolta dati:

I partecipanti saranno seguiti attivamente tramite telefonata nei giorni 7 e 14 e 30 giorni dopo la randomizzazione. Inoltre, verrà chiesto loro di compilare un diario su base giornaliera della temperatura e dello sviluppo dei sintomi respiratori. I partecipanti saranno guidati a contattare il team di ricerca se compaiono segni o sintomi di malattia o effetti avversi.

Se si sospetta COVID-19 in base a segni e sintomi clinici, i partecipanti saranno valutati dal medico tramite una telefonata per decidere se ha bisogno di trasferimento ospedaliero o ulteriori test ambulatoriali. Per tutti i casi clinicamente sospetti di COVID-19 verranno eseguiti test PCR nasali e faringei entro 48 ore dall'inizio dei sintomi. Se positivo, il test verrà ripetuto il giorno 14 e successivamente settimanalmente fino a 2 test negativi consecutivi effettuati a distanza di 24 ore. Se la prima serie di test PCR è risultata negativa e i sintomi persistono per più di 72 ore, verrà eseguita una seconda serie di test PCR.

Per i partecipanti ricoverati in ospedale con un COVID-19 confermato, verrà eseguito un follow-up clinico e di laboratorio giornaliero. L'emocromo, gli elettroliti e i livelli di creatinina saranno rilevati al momento del ricovero e ripetuti nei giorni 5+/-2. Altri test saranno eseguiti come clinicamente indicato. La radiografia del torace o altra imaging del torace verrà eseguita al momento del reclutamento se non eseguita in precedenza e ripetuta se necessario in base al giudizio clinico. La PCR da campioni respiratori o corporei sarà ottenuta il giorno 5 (o la dimissione se prima del giorno 5) e altrimenti come clinicamente indicato. I campioni di sangue per la sierologia verranno prelevati all'assunzione e al giorno 14 (o alla dimissione se prima del giorno 14). I campioni saranno congelati e analizzati in lotti alla fine dello studio.

Tutti i partecipanti saranno seguiti fino a 30 giorni dopo l'inclusione. I dati saranno inseriti in forma anonima in un modulo centrale di segnalazione dei casi (CRF). Gli investigatori documenteranno il follow-up, i test virologici dei partecipanti e i dati del corso medico, comprese le complicanze e gli eventi avversi.

Monitoraggio dello studio:

Il follow-up e il monitoraggio dello studio saranno eseguiti dal team di ricerca The Rambam-Technion ID utilizzando un approccio di monitoraggio basato sul rischio con monitoraggio adattivo in loco.

Flusso di prova e follow-up del reclutamento: i rapporti di reclutamento saranno raccolti mensilmente, specificando il numero di partecipanti idonei, partecipanti esclusi, motivo dell'esclusione e numero di partecipanti inclusi, in una tabella strutturata. Lo stato del reclutamento rispetto al tasso di reclutamento previsto verrà riportato mensilmente, in generale e per sito.

Monitoraggio remoto: il monitoraggio remoto verrà eseguito continuamente durante lo studio per verificare il completamento e la qualità dei dati. Verranno definite le variabili critiche, sulla base dei dati necessari per la descrizione di base della coorte di studio, informazioni relative all'intervento e dati sui risultati. Il feedback verrà fornito ai coordinatori locali dello studio tramite e-mail o telefono. I dati saranno completati o corretti in tempo reale con il supporto del centro di monitoraggio. Saranno definite soglie di rischio per il monitoraggio in loco.

Monitoraggio in loco: verrà eseguito periodicamente e secondo necessità seguendo le soglie di monitoraggio remoto. Le regolari visite di monitoraggio in loco includeranno:

• Ispezione dei moduli di consenso informato con date corrispondenti all'assunzione
• Criteri di inclusione confermati rispetto alle cartelle dei pazienti
• Conferma dei dati sugli esiti primari nei documenti di origine Monitoraggio della sicurezza: lo studio sarà seguito da un comitato indipendente per il monitoraggio dei dati e della sicurezza e da un comitato direttivo. Non sono previste analisi intermedie. Tutti gli eventi avversi gravi saranno segnalati al comitato di monitoraggio indipendente. Le analisi intermedie e gli eventi avversi gravi saranno segnalati ai comitati etici locali, secondo le linee guida locali di buona pratica.

Analisi statistica:

L'analisi primaria includerà tutti i partecipanti randomizzati per intenzione di trattare. Un'analisi per protocollo includerà i partecipanti che hanno ricevuto l'intervento assegnato per almeno 5 giorni di calendario.

Le caratteristiche di base dei partecipanti saranno riportate come media con deviazione standard o mediana con interquartile basata su distribuzioni variabili. Il rischio relativo per l'esito primario sarà calcolato con intervalli di confidenza del 95%. Le variabili dipendenti dal tempo saranno analizzate utilizzando le curve di Kaplan Meyer. La prova non sarà potenziata per le analisi dei sottogruppi.