의료 종사자들 사이에서 코로나바이러스 질병(COVID-19)에 대한 하이드록시클로로퀸 노출 후 예방

배경:

중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV2)로 불리는 신종 코로나바이러스가 2019년 대유행 코로나바이러스 질병(COVID-19)의 원인균으로 확인되었습니다. 대부분의 경우 COVID-19는 가벼운 질병이지만 거의 15%의 경우 호흡 부전, 패혈성 쇼크, 다기관 부전 및 사망으로 이어지는 심각한 질병을 일으킬 수 있습니다. 짧은 기간 동안 발생하는 중증 이환율과 사망률의 상대적으로 높은 비율은 전염병에서 예상되는 것처럼 의료 시스템에 극도로 높은 부담을 초래했습니다. 의료진은 매우 집중적인 작업 환경에서 오랜 시간 일하므로 SARS CoV-2 감염에 노출될 위험이 높아집니다. 중국에서는 COVID-19 사례의 거의 4%가 의료진이었으며 그 중 15%에서 심각한 질병을 앓았습니다. 이탈리아에서는 2020년 3월 15일까지 총 확진 사례의 9%를 차지하는 2,000명 이상의 의료 종사자(HCW)가 COVID-19 진단을 받았습니다.

축적된 데이터에 따르면 SARS CoV-2의 가장 가능성 있는 전송 방식은 흡입 또는 접촉에 의한 비말에 의한 것입니다. 사람간 전파는 최근 무증상 감염자로 새롭게 정의된 무증상 감염자에서 확인됐다. 대부분의 보건 기관은 HCW 보호와 관련하여 신중한 접근 방식을 제안합니다. 그럼에도 불구하고 HCW가 COVID-19 사례에 우발적으로 노출되는 경우가 발생합니다. 이러한 노출은 의심되지 않는 사례와 무방비 상태로 접촉하거나 COVID-19 의심 사례 또는 확인 사례와 접촉하여 부적절한 보호를 받는 상황에서 여러 시나리오에서 발생할 수 있습니다. HCW가 COVID-19 사례에 노출되면 질병 전파의 위험 계층화가 필요합니다. CDC는 환자와 HCW가 안면 마스크를 착용하지 않은 상태에서 장기간 접촉("6피트 거리에서 몇 분)"이 발생한 경우 위험이 높다고 정의합니다. 중간 위험은 환자가 안면 마스크를 착용하지 않았지만 HCW는 안면 마스크를 착용했지만 보안경은 착용하지 않았거나 환자는 안면 마스크를 착용했지만 HCW는 그렇지 않은 경우로 정의됩니다. 고위험 및 중간 위험 노출 상황 모두에서 마지막 노출 후 14일 동안 직장에서 배제하는 것이 좋습니다.

COVID-19 전염병에서 HCW의 안전과 인적 자원에 대한 중요한 수요는 모두 효과적인 노출 후 예방의 가능성을 매우 중요하게 만듭니다.

SARS-CoV2 예방을 위한 클로로퀸/하이드록시클로로퀸:

COVID-19에 사용되는 클로로퀸/HCQ의 초점은 주로 치료에 있지만 잠재적인 추가 사용은 예방을 위한 것일 수 있습니다. 클로로퀸은 말라리아 예방약으로 수년 동안 사용되었습니다. 또한, 지카 바이러스 감염에 대해 동물 모델에서 평가 및 전파 감소 효과가 있음을 확인하였다. SARS-CoV2에서 클로로퀸/HCQ는 숙주 세포에 대한 바이러스의 사전 진입 단계를 억제하여 바이러스 입자가 세포 표면 수용체에 결합하는 것을 방해하고 바이러스를 복제[8]. 감염 초기 단계에서의 그러한 활동은 질병 진행을 예방하는 역할을 할 수 있으며, 이러한 약물을 가설적으로 효과적인 선택적 노출 후 예방(PEP)으로 만듭니다. 이러한 맥락에서 이론적 효과에는 바이러스 전파 감소, 감염 후 하부 호흡기 감염으로의 진행 감소, 따라서 임상 질병 예방 및 최종적으로 바이러스 배출 강도 및 기간 감소가 포함됩니다. 이러한 약물의 안전한 프로필과 낮은 부수적 손상이 주어지면 유리한 PEP 약물이 됩니다.

본 연구에서 조사관은 증후성 감염 및 기록된 COVID-19를 예방하기 위해 병원의 HCW 사이에 상당한 위험 노출 사건이 발생한 후 제한된 기간 동안 주어진 클로로퀸/HCQ PEP의 효과를 평가할 계획입니다.

목적 이 실험의 목적은 COVID-19 환자와 보호되지 않은 밀접 접촉 후 HCW 사이의 바이러스 전파 감소에 있어 PEP로서 HCQ의 효능을 평가하는 것입니다. 조사자는 COVID-19를 개발하는 HCW 참여자 사이에서 임상 질병의 감소와 질병 중증도 개선 및 바이러스 배출 단축을 입증하는 것을 목표로 합니다.

방법 연구 설계: 무작위 통제, 우월성 공개 라벨 시험. 설정: 연구는 Rambam 건강 관리 캠퍼스(RHCC)에서 수행됩니다.

무작위화:

자격 기준을 충족하는 참가자는 1:1 비율로 무작위 배정됩니다. 무작위화는 병원별로 계층화된 웹 사이트를 통해 중앙에서 할당된 컴퓨터 생성 난수 목록을 사용하여 수행됩니다.

간섭:

개입 그룹은 경구용 하이드록시클로로퀸을 투여받습니다. 첫날에는 400mg을 1일 2회 투여하고, 2-10일째에는 200mg을 1일 2회 투여합니다.

대조군은 치료를 받지 않습니다.

연구 약물 중단에 대한 기준에는 다음 중 임의의 개발이 포함됩니다.

• 약물과 관련된 심각한 부작용
• 참가자 요청

표본의 크기:

이 시험은 대조군에서 20%의 일차 결과 발생률과 중재군에서 50% 감소를 가정하여 HDQ의 우월성(단면 알파)을 테스트합니다. 단측 5% 알파를 사용하면 그룹당 291명의 환자로 구성된 고정 샘플이 연구 그룹 간에 차이가 없다는 귀무 가설을 기각하는 80% 검정력을 제공합니다.

후속 조치 및 데이터 수집:

참가자는 무작위 배정 후 7일, 14일 및 30일에 전화로 적극적으로 후속 조치를 취할 것입니다. 또한 체온과 호흡기 증상의 발달에 따라 매일 일기를 작성해야 합니다. 참가자는 질병의 징후 또는 증상 또는 부작용이 나타날 경우 연구팀에 연락하도록 안내됩니다.

임상 징후 및 증상에 따라 COVID-19가 의심되는 경우 참가자는 병원 이송 또는 추가 외래 검사가 필요한지 결정하기 위해 의사의 전화 통화를 통해 평가됩니다. 임상적으로 의심되는 모든 COVID-19 사례의 경우 증상이 시작된 후 48시간 이내에 비강 및 인후 PCR 검사를 실시합니다. 양성인 경우 14일째에 테스트를 반복한 후 매주 24시간 간격으로 최대 2회 연속 음성 테스트를 실시합니다. 첫 번째 PCR 검사가 음성이고 증상이 72시간 이상 지속되면 두 번째 PCR 검사가 시행됩니다.

COVID-19 확진 판정을 받고 병원에 입원한 참가자의 경우 매일 임상 및 검사실 후속 조치가 수행됩니다. 혈구 수, 전해질 및 크레아티닌 수치는 입원 시 측정되며 5+/-2일에 반복됩니다. 다른 검사는 임상적으로 지시된 대로 수행됩니다. 흉부 x-레이 또는 기타 흉부 영상은 이전에 수행되지 않은 경우 모집 시 수행되고 임상적 판단에 따라 필요에 따라 반복됩니다. 호흡기 또는 신체 샘플의 PCR은 5일(또는 5일 이전인 경우 퇴원)에 그리고 그 외에는 임상적으로 지시된 대로 수집됩니다. 혈청학을 위한 혈액 샘플은 모집 시 및 14일(또는 14일 이전인 경우 퇴원 시)에 채취됩니다. 샘플은 동결되고 연구 종료 시 일괄 분석됩니다.

모든 참가자는 포함 후 최대 30일 동안 추적됩니다. 데이터는 중앙 사례 보고서 양식(CRF)에 익명으로 입력됩니다. 수사관은 후속 조치, 참가자의 바이러스 테스트 및 합병증 및 부작용을 포함한 의료 과정 데이터를 문서화합니다.

연구 모니터링:

시험 후속 조치 및 모니터링은 Rambam-Technion ID 연구팀이 적응형 현장 모니터링과 함께 위험 기반 모니터링 접근 방식을 사용하여 수행합니다.

시험 흐름 및 모집 후속 조치: 구조화된 테이블에서 적격 참가자 수, 제외 참가자 수, 제외 이유 및 포함 참가자 수를 자세히 설명하는 모집 보고서가 매월 수집됩니다. 모집 상태 대 예상 모집률은 월별, 전체 및 사이트별로 보고됩니다.

원격 모니터링: 원격 모니터링은 데이터 완성 및 품질을 확인하기 위해 시험 기간 내내 지속적으로 수행됩니다. 연구 코호트의 기준 설명에 필요한 데이터, 개입에 관한 정보 및 결과 데이터를 기반으로 중요한 변수가 정의됩니다. 피드백은 이메일이나 전화를 통해 지역 학습 코디네이터에게 제공됩니다. 데이터는 모니터링 센터의 지원을 받아 실시간으로 완성되거나 수정됩니다. 현장 모니터링을 위해 위험 임계값이 정의됩니다.

현장 모니터링: 원격 모니터링 임계값에 따라 필요에 따라 주기적으로 수행됩니다. 정기적인 현장 모니터링 방문에는 다음이 포함됩니다.

• 모집에 ​​해당하는 날짜가 포함된 정보에 입각한 동의서 검사
• 확인된 포함 기준 대 환자 차트
• 원본 문서에서 1차 결과 데이터 확인 안전 모니터링: 임상시험에 이어 독립적인 데이터 및 안전 모니터링 위원회와 운영 위원회가 뒤따를 것입니다. 중간 분석은 계획되어 있지 않습니다. 모든 심각한 부작용은 독립 모니터링 위원회에 보고됩니다. 중간 분석 및 심각한 이상 반응은 지역 모범 사례 지침에 따라 지역 윤리 위원회에 보고됩니다.

통계 분석:

1차 분석에는 치료 의도에 따라 모든 무작위 참가자가 포함됩니다. 프로토콜별 분석에는 최소 5일 동안 할당된 개입을 받은 참가자가 포함됩니다.

참가자의 기본 특성은 표준 편차가 포함된 평균 또는 가변 분포를 기반으로 사분위수가 포함된 중앙값으로 보고됩니다. 1차 결과에 대한 상대 위험도는 95% 신뢰 구간으로 계산됩니다. 시간 종속 변수는 Kaplan Meyer 곡선을 사용하여 분석됩니다. 평가판은 하위 그룹 분석을 위해 전원이 공급되지 않습니다.