Profilaxia pós-exposição com hidroxicloroquina para doença de coronavírus (COVID-19) entre profissionais de saúde

FUNDO:

Um novo coronavírus conhecido como síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV2) foi identificado como o agente causador da doença pandêmica do coronavírus 2019 (COVID-19). Embora na maioria dos casos o COVID-19 seja uma doença leve, em quase 15% dos casos pode causar uma doença grave que leva à insuficiência respiratória, choque séptico, falência de múltiplos órgãos e morte. As taxas relativamente altas de morbidade e mortalidade graves que ocorrem durante um curto período levaram a uma carga extremamente alta nos sistemas de saúde, como esperado em pandemias. Os profissionais de saúde trabalham longas horas em um ambiente de trabalho altamente intensivo, aumentando o risco de exposição à infecção por SARS CoV-2. Na China, quase 4% dos casos de COVID-19 foram de profissionais de saúde, com doença grave em 15% deles. Na Itália, mais de dois mil profissionais de saúde (HCWs) foram diagnosticados com COVID-19, representando 9% do total de casos confirmados até 15 de março de 2020.

O acúmulo de dados sugere que o modo mais provável de transmissão do SARS CoV-2 é por gotículas, seja por inalação ou por contato. A transmissão pessoa a pessoa foi identificada a partir de casos infectados assintomáticos que foram redefinidos recentemente como casos pré-sintomáticos. A maioria das agências de saúde sugere uma abordagem cuidadosa em relação à proteção dos profissionais de saúde. Ainda assim, ocorre exposição acidental de profissionais de saúde a casos de COVID-19. Essa exposição pode ocorrer em muitos cenários, seja no contexto de contato desprotegido com casos insuspeitos ou proteção inadequada no contato com casos suspeitos ou confirmados de COVID-19. A exposição de profissionais de saúde a um caso de COVID-19 requer estratificação de risco de transmissão da doença. O CDC define o risco como alto se um contato prolongado ("alguns minutos em uma distância de 6 pés) aconteceu enquanto o paciente e o profissional de saúde não usavam máscara facial. Um risco médio é definido se o paciente não usou máscara facial, mas o profissional de saúde estava com máscara, mas sem proteção ocular, ou o paciente estava usando máscara facial, mas o profissional de saúde não. Em ambas as situações de exposição de alto e médio risco, recomenda-se afastamento do trabalho por 14 dias após a última exposição.

Tanto a segurança dos profissionais de saúde quanto a demanda crítica por recursos humanos na pandemia de COVID-19 tornam altamente importante a possibilidade de profilaxia pós-exposição eficaz.

Croloquina/hidroxicloroquina para profilaxia de SARS-CoV2:

Embora o foco da cloroquina/HCQ em uso para COVID-19 seja principalmente para tratamento, um possível uso adicional pode ser para profilaxia. A cloroquina está em uso há muitos anos como profilaxia para a malária. Além disso, na infecção pelo vírus Zika foi avaliado e considerado eficaz na redução da transmissão em modelo animal. No SARS-CoV2, a cloroquina/HCQ tem atividade in vitro que interfere na entrada do vírus nas células hospedeiras pela inibição da etapa de pré-entrada do vírus nas células hospedeiras, interferindo na ligação das partículas virais ao receptor da superfície celular, bem como reduz o vírus replicação[8]. Essa atividade no estágio inicial da infecção pode desempenhar um papel na prevenção da progressão da doença, tornando essas drogas hipoteticamente uma profilaxia pós-exposição (PEP) eficaz opcional. Os efeitos teóricos em tal contexto incluem a redução da transmissão do vírus, redução da progressão para infecção respiratória inferior após a infecção e, portanto, prevenção da doença clínica e, finalmente, redução da intensidade e duração do derramamento do vírus. Dado o perfil seguro dessas drogas e o baixo dano colateral, torna-as uma droga PEP favorável.

Os investigadores planejam, no presente estudo, avaliar o efeito da cloroquina/HCQ PEP administrada por um período restrito após um evento reconhecido de exposição significativa a riscos entre profissionais de saúde em hospitais para prevenir infecção sintomática e COVID-19 documentado.

OBJETIVOS O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia da HCQ como PEP na redução da transmissão do vírus entre profissionais de saúde após contato próximo desprotegido com pacientes com COVID-19. Os investigadores visam demonstrar uma diminuição na doença clínica, bem como melhorar a gravidade da doença e encurtar a disseminação virológica entre os participantes de HCW que desenvolveram COVID-19.

MÉTODOS Desenho do estudo: ensaio aberto de superioridade, randomizado e controlado. Local: O estudo será realizado no Rambam health Care Campus (RHCC)

Randomization:

Os participantes que atenderem aos critérios de elegibilidade serão randomizados em uma proporção de 1:1. A randomização será feita usando uma lista gerada por computador de números aleatórios alocados centralmente por meio de um site da Web, estratificados por hospital.

Intervenção:

O grupo de intervenção receberá hidroxicloroquina oral. No primeiro dia 400 mg duas vezes ao dia, seguido de 200 mg duas vezes ao dia nos dias 2-10.

O grupo controle não receberá tratamento.

Os critérios para descontinuar o medicamento do estudo incluem o desenvolvimento de qualquer um dos seguintes:

• Evento adverso grave relacionado ao medicamento
• Solicitação do participante

Tamanho da amostra:

O estudo testará a superioridade do HDQ (alfa de 1 lado) assumindo uma incidência de resultado primário de 20% no grupo de controle e uma redução de 50% no grupo de intervenção. Com um alfa de 5% unilateral, uma amostra fixa de 291 pacientes por grupo fornecerá 80% de poder para rejeitar a hipótese nula de nenhuma diferença entre os grupos de estudo.

Acompanhamento e coleta de dados:

Os participantes serão ativamente acompanhados por telefone nos dias 7 e 14 e 30 dias após a randomização. Além disso, eles serão solicitados a preencher um diário diário de temperatura e desenvolvimento de sintomas respiratórios. Os participantes serão orientados a entrar em contato com a equipe de pesquisa caso surjam quaisquer sinais ou sintomas de doença ou efeitos adversos.

Se houver suspeita de COVID-19 de acordo com os sinais e sintomas clínicos, os participantes serão avaliados pelo médico por telefone para decidir se precisam de transferência hospitalar ou exames ambulatoriais adicionais. Para todos os casos clinicamente suspeitos de COVID-19, testes de PCR nasal e de garganta serão realizados dentro de 48 horas a partir do início dos sintomas. Se positivo, o teste será repetido no dia 14 e depois semanalmente até 2 testes negativos consecutivos com 24 horas de intervalo. Se o primeiro conjunto de testes de PCR for negativo e os sintomas persistirem por mais de 72 horas, um segundo conjunto de testes de PCR será realizado.

Para os participantes admitidos no hospital com COVID-19 confirmado, será realizado acompanhamento clínico e laboratorial diário. Hemograma, eletrólitos e níveis de creatinina serão medidos na admissão e repetidos nos dias 5+/-2. Outros testes serão realizados conforme indicação clínica. A radiografia de tórax ou outra imagem do tórax será realizada no recrutamento, se não for realizada anteriormente e repetida conforme necessário de acordo com o julgamento clínico. A PCR de amostras respiratórias ou corporais será obtida no dia 5 (ou alta se antes do dia 5) e de outra forma conforme clinicamente indicado. Amostras de sangue para sorologia serão coletadas no recrutamento e no dia 14 (ou na alta se antes do dia 14). As amostras serão congeladas e analisadas em lote no final do estudo.

Todos os participantes serão acompanhados até 30 dias após a inclusão. Os dados serão inseridos anonimamente em um formulário central de relato de caso (CRF). Os investigadores documentarão o acompanhamento, os testes virológicos dos participantes e os dados do curso médico, incluindo complicações e eventos adversos.

Acompanhamento do estudo:

O acompanhamento e monitoramento do teste serão realizados pela equipe de pesquisa do Rambam-Technion ID usando uma abordagem de monitoramento baseada em risco com monitoramento adaptável no local.

Fluxo experimental e acompanhamento do recrutamento: Os relatórios de recrutamento serão coletados mensalmente, detalhando o número de participantes elegíveis, participantes excluídos, motivo da exclusão e número de participantes incluídos, em uma tabela estruturada. O status de recrutamento versus a taxa de recrutamento esperada será relatado mensalmente, em geral e por local.

Monitoramento remoto: O monitoramento remoto será realizado continuamente durante todo o teste para verificar a conclusão e a qualidade dos dados. As variáveis ​​críticas serão definidas com base nos dados necessários para a descrição da linha de base da coorte do estudo, informações sobre a intervenção e dados do resultado. O feedback será fornecido aos coordenadores de estudo locais por e-mail ou telefone. Os dados serão completados ou corrigidos em tempo real com o apoio da central de monitoramento. Limites de risco serão definidos para monitoramento no local.

Monitoramento no local: será realizado periodicamente e conforme necessário seguindo os limites de monitoramento remoto. As visitas regulares de monitoramento no local incluirão:

• Inspeção dos formulários de consentimento informado com datas correspondentes ao recrutamento
• Critérios de inclusão confirmados vs. prontuários dos pacientes
• Confirmação dos dados de resultados primários em documentos de origem Monitoramento de segurança: O estudo será seguido por um conselho independente de monitoramento de dados e segurança e um comitê diretor. Nenhuma análise intermediária está planejada. Todos os eventos adversos graves serão relatados ao conselho de monitoramento independente. Análises provisórias e eventos adversos graves serão relatados aos comitês de ética locais, de acordo com as diretrizes locais de boas práticas.

Análise estatística:

A análise primária incluirá todos os participantes randomizados por intenção de tratar. Uma análise por protocolo incluirá participantes que receberam a intervenção alocada por pelo menos 5 dias corridos.

As características basais dos participantes serão relatadas como média com desvio padrão ou mediana com interquartil com base nas distribuições variáveis. O risco relativo para o desfecho primário será calculado com intervalos de confiança de 95%. Variáveis ​​dependentes do tempo serão analisadas por meio de curvas de Kaplan Meyer. O estudo não será alimentado para análises de subgrupo.