Hydroxychloroquin-Postexpositionsprophylaxe für die Coronavirus-Krankheit (COVID-19) bei Beschäftigten im Gesundheitswesen

HINTERGRUND:

Als Erreger der pandemischen Coronavirus-Erkrankung 2019 (COVID-19) wurde ein neuartiges Coronavirus identifiziert, das als schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV2) bezeichnet wird. Während COVID-19 in den meisten Fällen eine leichte Krankheit ist, kann es in fast 15 % der Fälle eine schwere Krankheit verursachen, die zu Atemversagen, septischem Schock, Multiorganversagen und Tod führt. Die relativ hohen Raten schwerer Morbidität und Mortalität, die in einem kurzen Zeitraum auftreten, führten zu einer bei Pandemien erwarteten extrem hohen Belastung der Gesundheitssysteme. Gesundheitspersonal arbeitet viele Stunden in einem hochintensiven Arbeitsumfeld, was das Risiko einer SARS-CoV-2-Infektion erhöht. In China betrafen fast 4 % der COVID-19-Fälle Gesundheitspersonal, von denen 15 % eine schwere Erkrankung hatten. In Italien wurde bis zum 15. März 2020 bei mehr als zweitausend Mitarbeitern des Gesundheitswesens (HCWs) COVID-19 diagnostiziert, was 9 % aller bestätigten Fälle ausmacht.

Anhäufende Daten deuten darauf hin, dass der wahrscheinlichste Übertragungsweg von SARS CoV-2 Tröpfchen ist, entweder durch Einatmen oder durch Kontakt. Die Übertragung von Person zu Person wurde bei asymptomatischen infizierten Fällen identifiziert, die kürzlich als präsymptomatische Fälle neu definiert wurden. Die meisten Gesundheitsbehörden schlagen einen sorgfältigen Ansatz zum Schutz von HCWs vor. Dennoch kommt es zu einer versehentlichen Exposition von HCW gegenüber COVID-19-Fällen. Eine solche Exposition kann in vielen Szenarien auftreten, entweder im Zusammenhang mit ungeschütztem Kontakt mit nicht vermuteten Fällen oder unangemessenem Schutz im Kontakt mit vermuteten oder bestätigten Fällen von COVID-19. Die Exposition von HCW gegenüber einem COVID-19-Fall erfordert eine Risikostratifizierung der Krankheitsübertragung. Die CDC definiert das Risiko als hoch, wenn ein längerer Kontakt ("wenige Minuten in einer Entfernung von 6 Fuß) stattfand, während der Patient und das medizinische Personal keine Gesichtsmaske trugen. Ein mittleres Risiko wird definiert, wenn entweder der Patient keine Gesichtsmaske trug, das medizinische Personal jedoch eine Gesichtsmaske, aber keinen Augenschutz trug, oder ein Patient eine Gesichtsmaske trug, das medizinische Personal jedoch nicht. Sowohl bei Expositionen mit hohem als auch mit mittlerem Risiko wird ein Ausschluss von der Arbeit für 14 Tage nach der letzten Exposition empfohlen.

Sowohl die Sicherheit von Gesundheitspersonal als auch der kritische Bedarf an Humanressourcen in der COVID-19-Pandemie machen die Möglichkeit einer wirksamen Postexpositionsprophylaxe von großer Bedeutung.

Chloroquin/Hydroxychloroquin zur Prophylaxe von SARS-CoV2:

Obwohl der Schwerpunkt von Chloroquin/HCQ bei der Verwendung für COVID-19 hauptsächlich auf der Behandlung liegt, kann eine potenzielle zusätzliche Verwendung in der Prophylaxe liegen. Chloroquin wird seit vielen Jahren als Prophylaxe gegen Malaria eingesetzt. Darüber hinaus wurde es bei einer Zika-Virusinfektion evaluiert und bei der Reduzierung der Übertragung im Tiermodell als wirksam befunden. Bei SARS-CoV2 hat Chloroquin/HCQ eine In-vitro-Aktivität, die den Viruseintritt in Wirtszellen durch Hemmung des Voreintrittsschritts des Virus in Wirtszellen stört, die Bindung von Viruspartikeln an den Zelloberflächenrezeptor stört und Viren reduziert Replikation[8]. Eine solche Aktivität im frühen Stadium der Infektion kann eine Rolle bei der Verhinderung des Fortschreitens der Krankheit spielen, was diese Medikamente hypothetisch zu einer optionalen wirksamen Post-Expositions-Prophylaxe (PEP) macht. Die theoretischen Wirkungen in einem solchen Zusammenhang umfassen die Verringerung der Virusübertragung, die Verringerung des Fortschreitens zu einer Infektion der unteren Atemwege nach der Infektion und damit die Verhinderung einer klinischen Erkrankung und schließlich die Verringerung der Intensität und Dauer der Virusausscheidung. Angesichts des sicheren Profils dieser Medikamente und des geringen Kollateralschadens sind sie günstige PEP-Medikamente.

Die Forscher planen in der vorliegenden Studie, die Wirkung von Chloroquin/HCQ-PEP zu bewerten, das für eine begrenzte Dauer nach einem anerkannten Ereignis einer signifikanten Risikoexposition bei HCWs in Krankenhäusern verabreicht wird, um eine symptomatische Infektion und dokumentiertes COVID-19 zu verhindern.

ZIELE Das Ziel dieser Studie ist die Bewertung der Wirksamkeit von HCQ als PEP bei der Reduzierung der Virusübertragung unter HCWs nach ungeschütztem engem Kontakt mit Patienten mit COVID-19. Die Untersuchungen zielen darauf ab, einen Rückgang der klinischen Erkrankung sowie eine Verbesserung der Schwere der Erkrankung und eine Verkürzung der Virusausscheidung bei HCW-Teilnehmern, die COVID-19 entwickeln, nachzuweisen.

METHODEN Studiendesign: randomisierte kontrollierte Open-Label-Überlegenheitsstudie. Rahmen: Die Studie wird auf dem Rambam Health Care Campus (RHCC) durchgeführt.

Randomisierung:

Teilnehmer, die die Zulassungskriterien erfüllen, werden im Verhältnis 1:1 randomisiert. Die Randomisierung erfolgt anhand einer computergenerierten Liste von Zufallszahlen, die zentral über eine Website zugewiesen werden, geschichtet nach Krankenhaus.

Intervention:

Die Interventionsgruppe erhält orales Hydroxychloroquin. Am ersten Tag 400 mg zweimal täglich, gefolgt von 200 mg zweimal täglich an den Tagen 2-10.

Die Kontrollgruppe wird nicht behandelt.

Kriterien für das Absetzen des Studienmedikaments umfassen die Entwicklung eines der folgenden:

• Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis im Zusammenhang mit dem Medikament
• Teilnehmeranfrage

Probengröße:

Die Studie wird die Überlegenheit von HDQ (einseitiges Alpha) unter der Annahme einer primären Outcome-Inzidenz von 20 % in der Kontrollgruppe und einer Reduktion von 50 % in der Interventionsgruppe testen. Bei einem einseitigen Alpha von 5 % ergibt eine feste Stichprobe von 291 Patienten pro Gruppe eine Aussagekraft von 80 %, um die Nullhypothese "kein Unterschied zwischen den Studiengruppen" abzulehnen.

Nachverfolgung und Datenerhebung:

Die Teilnehmer werden an den Tagen 7 und 14 sowie 30 Tage nach der Randomisierung telefonisch aktiv nachbeobachtet. Darüber hinaus werden sie gebeten, täglich ein Tagebuch über die Temperatur und die Entwicklung der Atemwegssymptome zu führen. Die Teilnehmer werden angewiesen, sich an das Forschungsteam zu wenden, wenn Anzeichen oder Symptome einer Krankheit oder Nebenwirkungen auftreten.

Wenn COVID-19 aufgrund klinischer Anzeichen und Symptome vermutet wird, werden die Teilnehmer telefonisch von einem Arzt untersucht, um zu entscheiden, ob sie einen Krankenhaustransfer oder zusätzliche ambulante Tests benötigen. Bei allen klinisch vermuteten COVID-19-Fällen werden innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Symptome Nasen- und Rachen-PCR-Tests durchgeführt. Bei positivem Ergebnis wird der Test am 14. Tag und danach wöchentlich bis zu 2 aufeinanderfolgende negative Tests im Abstand von 24 Stunden wiederholt. Wenn die erste Reihe von PCR-Tests negativ war und die Symptome länger als 72 Stunden andauern, wird eine zweite Reihe von PCR-Tests durchgeführt.

Für Teilnehmer, die mit einem bestätigten COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert werden, wird eine tägliche klinische und Labornachsorge durchgeführt. Blutbild, Elektrolyte und Kreatininspiegel werden bei der Aufnahme gemessen und an den Tagen 5+/-2 wiederholt. Weitere Tests werden nach klinischer Indikation durchgeführt. Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs oder eine andere Bildgebung des Brustkorbs wird bei der Rekrutierung durchgeführt, falls dies noch nicht geschehen ist, und bei Bedarf nach klinischem Ermessen wiederholt. PCR von Atemwegs- oder Körperproben wird an Tag 5 (oder Entlassung, falls vor Tag 5) und ansonsten wie klinisch indiziert, erhalten. Blutproben für die Serologie werden bei der Einstellung und am 14. Tag (oder bei der Entlassung vor dem 14. Tag) entnommen. Die Proben werden am Ende der Studie eingefroren und chargenweise analysiert.

Alle Teilnehmer werden bis zu 30 Tage nach der Aufnahme nachverfolgt. Die Daten werden anonymisiert in ein zentrales Fallberichtsformular (CRF) eingegeben. Die Ermittler dokumentieren die Nachsorge, die virologischen Tests der Teilnehmer und die medizinischen Verlaufsdaten, einschließlich Komplikationen und Nebenwirkungen.

Studienmonitoring:

Die Nachverfolgung und Überwachung der Studie wird vom Forschungsteam von The Rambam-Technion ID unter Verwendung eines risikobasierten Überwachungsansatzes mit adaptiver Vor-Ort-Überwachung durchgeführt.

Versuchsverlauf und Rekrutierungs-Follow-up: Rekrutierungsberichte werden monatlich gesammelt, in denen die Anzahl der berechtigten Teilnehmer, ausgeschlossenen Teilnehmer, der Grund für den Ausschluss und die Anzahl der eingeschlossenen Teilnehmer in einer strukturierten Tabelle aufgeführt sind. Der Rekrutierungsstatus im Vergleich zur erwarteten Rekrutierungsrate wird monatlich, insgesamt und pro Standort gemeldet.

Fernüberwachung: Während der gesamten Studie wird kontinuierlich eine Fernüberwachung durchgeführt, um die Vollständigkeit und Qualität der Daten zu überprüfen. Kritische Variablen werden basierend auf Daten definiert, die für die Basislinienbeschreibung der Studienkohorte, Informationen zur Intervention und Ergebnisdaten benötigt werden. Feedback wird den lokalen Studienkoordinatoren per E-Mail oder Telefon gegeben. Daten werden mit Unterstützung der Überwachungszentrale in Echtzeit vervollständigt oder korrigiert. Für die Überwachung vor Ort werden Risikoschwellenwerte definiert.

Vor-Ort-Überwachung: wird regelmäßig und nach Bedarf gemäß den Schwellenwerten für die Fernüberwachung durchgeführt. Die regelmäßigen Überwachungsbesuche vor Ort umfassen:

• Einsichtnahme in die Einverständniserklärungen mit den der Rekrutierung entsprechenden Daten
• Einschlusskriterien bestätigt vs. Patientenakten
• Bestätigung der primären Ergebnisdaten in Quelldokumenten Sicherheitsüberwachung: Die Studie wird von einem unabhängigen Daten- und Sicherheitsüberwachungsgremium und einem Lenkungsausschuss begleitet. Es sind keine Zwischenanalysen geplant. Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse werden dem unabhängigen Überwachungsgremium gemeldet. Zwischenanalysen und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse werden den lokalen Ethikkommissionen gemäß den lokalen Richtlinien für bewährte Verfahren gemeldet.

Statistische Analyse:

Die primäre Analyse umfasst alle randomisierten Teilnehmer nach Behandlungsabsicht. Eine Pro-Protokoll-Analyse umfasst Teilnehmer, die die zugewiesene Intervention für mindestens 5 Kalendertage erhalten haben.

Die Baseline-Charakteristika der Teilnehmer werden als Mittelwert mit Standardabweichung oder Median mit Interquartil basierend auf variablen Verteilungen angegeben. Das relative Risiko für das primäre Ergebnis wird mit 95 %-Konfidenzintervallen berechnet. Zeitabhängige Variablen werden mit Kaplan-Meyer-Kurven analysiert. Die Studie wird nicht für Subgruppenanalysen betrieben.