Profilaxis posterior a la exposición a la hidroxicloroquina para la enfermedad por coronavirus (COVID-19) entre los trabajadores de la salud

FONDO:

Un nuevo coronavirus denominado síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV2) fue identificado como el agente causante de la enfermedad por coronavirus pandémico 2019 (COVID-19). Si bien en la mayoría de los casos, el COVID-19 es una enfermedad leve, en casi el 15 % de los casos puede causar una enfermedad grave que provoca insuficiencia respiratoria, shock séptico, insuficiencia multiorgánica y muerte. Las proporciones relativamente altas de morbilidad y mortalidad graves que ocurren durante un período corto llevaron a una carga extremadamente alta para los sistemas de salud, como se esperaba en las pandemias. El personal de atención médica trabaja muchas horas en un entorno de trabajo muy intensivo, lo que aumenta el riesgo de exposición a la infección por SARS CoV-2. En China, casi el 4% de los casos de COVID-19 fueron del personal de atención médica, con una enfermedad grave en el 15% de ellos. En Italia, más de dos mil trabajadores de la salud (HCW) fueron diagnosticados con COVID-19, lo que representa el 9% del total de casos confirmados hasta el 15 de marzo de 2020.

La acumulación de datos sugiere que el modo más probable de transmisión del SARS CoV-2 es por gotitas, ya sea por inhalación o por contacto. La transmisión de persona a persona se identificó a partir de casos infectados asintomáticos que se redefinieron recientemente como casos presintomáticos. La mayoría de las agencias de salud sugieren un enfoque cuidadoso con respecto a la protección de los trabajadores sanitarios. Aun así, se produce una exposición accidental de los trabajadores sanitarios a los casos de COVID-19. Dicha exposición puede ocurrir en muchos escenarios, ya sea en el contexto de contacto sin protección con casos no sospechosos o protección inadecuada en contacto con casos sospechosos o confirmados de COVID-19. La exposición de los trabajadores sanitarios a un caso de COVID-19 requiere una estratificación del riesgo de transmisión de la enfermedad. El CDC define el riesgo como alto si ocurre un contacto prolongado ("pocos minutos en una distancia de 6 pies) mientras el paciente y el HCW no usan una mascarilla. Se define un riesgo medio si el paciente no usaba una mascarilla pero el TS la usaba pero sin protección para los ojos o si el paciente usaba una mascarilla pero el TS no. Tanto en situaciones de exposición de alto como de medio riesgo, se recomienda la exclusión laboral durante los 14 días posteriores a la última exposición.

Tanto la seguridad de los HCW como la demanda crítica de recursos humanos en la pandemia de COVID-19 hacen que la posibilidad de una profilaxis posterior a la exposición sea muy importante.

Cloloquina/hidroxicloroquina para la profilaxis del SARS-CoV2:

Aunque el enfoque de la cloroquina/HCQ en uso para COVID-19 es principalmente para el tratamiento, un posible uso adicional puede ser para la profilaxis. La cloroquina se utiliza desde hace muchos años como profilaxis del paludismo. Además, en la infección por el virus Zika se evaluó y se encontró efectivo en la reducción de la transmisión en modelo animal. En el SARS-CoV2, la cloroquina/HCQ tiene actividad in vitro que interfiere con la entrada del virus a las células huésped mediante la inhibición del paso previo a la entrada del virus a las células huésped, lo que interfiere con la unión de las partículas virales al receptor de la superficie celular y reduce el virus. replicación[8]. Tal actividad en la etapa temprana de la infección puede desempeñar un papel en la prevención de la progresión de la enfermedad, lo que hace que estos medicamentos hipotéticamente sean una profilaxis posterior a la exposición (PEP) efectiva opcional. Los efectos teóricos en dicho contexto incluyen la reducción de la transmisión del virus, la reducción de la progresión a la infección de las vías respiratorias bajas después de la infección y, por lo tanto, la prevención de la enfermedad clínica y, finalmente, la reducción de la intensidad y la duración de la diseminación del virus. Dado el perfil seguro de estos fármacos y el bajo daño colateral, los convierte en fármacos PEP favorables.

En el presente estudio, los investigadores planean evaluar el efecto de la PEP con cloroquina/HCQ administrada durante un período limitado luego de un evento reconocido de exposición a un riesgo significativo entre los trabajadores de la salud en hospitales para prevenir infecciones sintomáticas y COVID-19 documentado.

OBJETIVOS El objetivo de este ensayo es evaluar la eficacia de HCQ como PEP en la reducción de la transmisión del virus entre los HCW después del contacto cercano sin protección con pacientes con COVID-19. Los investigadores tienen como objetivo demostrar una disminución de la enfermedad clínica, así como mejorar la gravedad de la enfermedad y acortar la eliminación virológica entre los participantes de HCW que desarrollan COVID-19.

MÉTODOS Diseño del estudio: ensayo aleatorizado, controlado, abierto de superioridad. Lugar: El estudio se llevará a cabo en Rambam Health Care Campus (RHCC)

Aleatorización:

Los participantes que cumplan con los criterios de elegibilidad serán aleatorizados en una proporción de 1:1. La aleatorización se realizará utilizando una lista generada por computadora de números aleatorios asignados centralmente a través de un sitio web, estratificados por hospital.

Intervención:

El grupo de intervención recibirá hidroxicloroquina oral. En el primer día 400 mg dos veces al día, seguido de 200 mg dos veces al día en los días 2-10.

El grupo de control no recibirá tratamiento.

Los criterios para suspender el fármaco del estudio incluyen el desarrollo de cualquiera de los siguientes:

• Evento adverso grave relacionado con el medicamento
• Solicitud de participante

Tamaño de la muestra:

El ensayo evaluará la superioridad de HDQ (alfa unilateral) suponiendo una incidencia de resultado primario del 20 % en el grupo de control y una reducción del 50 % en el grupo de intervención. Con un alfa del 5 % unilateral, una muestra fija de 291 pacientes por grupo proporcionará un poder del 80 % para rechazar la hipótesis nula de que no hay diferencias entre los grupos de estudio.

Seguimiento y recogida de datos:

Se realizará un seguimiento activo de los participantes mediante una llamada telefónica los días 7, 14 y 30 días después de la aleatorización. Además, se les pedirá que lleven un diario diario de temperatura y desarrollo de síntomas respiratorios. Se orientará a los participantes para que se pongan en contacto con el equipo de investigación si aparecen signos o síntomas de enfermedad o efectos adversos.

Si se sospecha de COVID-19 de acuerdo con los signos y síntomas clínicos, el participante será evaluado por un médico mediante una llamada telefónica para decidir si necesita traslado hospitalario o pruebas ambulatorias adicionales. Para todos los casos clínicamente sospechosos de COVID-19, se realizarán pruebas de PCR nasal y de garganta dentro de las 48 horas posteriores al inicio de los síntomas. Si es positivo, la prueba se repetirá el día 14 y luego semanalmente hasta 2 pruebas negativas consecutivas tomadas con 24 horas de diferencia. Si el primer conjunto de pruebas de PCR fue negativo y los síntomas continúan durante más de 72 horas, se realizará un segundo conjunto de pruebas de PCR.

Para los participantes ingresados ​​en el hospital con COVID-19 confirmado, se realizará un seguimiento clínico y de laboratorio diario. Se tomarán hemogramas, electrolitos y niveles de creatinina al ingreso y se repetirán los días 5+/-2. Se realizarán otras pruebas según esté clínicamente indicado. Se realizarán radiografías de tórax u otras imágenes de tórax en el momento del reclutamiento si no se realizaron previamente y se repetirán según sea necesario de acuerdo con el juicio clínico. La PCR de muestras respiratorias o corporales se obtendrá el día 5 (o el alta si es anterior al día 5) y, de lo contrario, según esté clínicamente indicado. Se tomarán muestras de sangre para serología en el momento del reclutamiento y el día 14 (o al alta si es antes del día 14). Las muestras se congelarán y se analizarán por lotes al final del estudio.

Todos los participantes serán seguidos hasta 30 días después de la inclusión. Los datos se ingresarán de forma anónima en un formulario central de informe de casos (CRF). Los investigadores documentarán el seguimiento, las pruebas virológicas de los participantes y los datos del curso médico, incluidas las complicaciones y los eventos adversos.

Seguimiento del estudio:

El equipo de investigación de The Rambam-Technion ID llevará a cabo el seguimiento y la supervisión del ensayo utilizando un enfoque de supervisión basado en el riesgo con supervisión adaptativa in situ.

Flujo de prueba y seguimiento de reclutamiento: Mensualmente se recopilarán informes de reclutamiento, detallando el número de participantes elegibles, participantes excluidos, motivo de exclusión y número de participantes incluidos, en una tabla estructurada. El estado de reclutamiento frente a la tasa de reclutamiento esperada se informará mensualmente, en general y por sitio.

Monitoreo remoto: el monitoreo remoto se realizará de forma continua durante todo el ensayo para verificar la finalización y la calidad de los datos. Las variables críticas se definirán en función de los datos necesarios para la descripción inicial de la cohorte del estudio, la información sobre la intervención y los datos de los resultados. Se proporcionarán comentarios a los coordinadores locales del estudio por correo electrónico o por teléfono. Los datos serán completados o corregidos en tiempo real con el apoyo del centro de monitoreo. Se definirán umbrales de riesgo para el seguimiento in situ.

Monitoreo in situ: se realizará periódicamente y según se requiera siguiendo los umbrales de monitoreo remoto. Las visitas periódicas de seguimiento in situ incluirán:

• Inspección de los formularios de consentimiento informado con las fechas correspondientes a la contratación
• Criterios de inclusión confirmados frente a las historias clínicas de los pacientes
• Confirmación de los datos de resultados primarios en los documentos originales Supervisión de la seguridad: el ensayo será seguido por una junta independiente de supervisión de datos y seguridad y un comité directivo. No se prevén análisis intermedios. Todos los eventos adversos graves se informarán a la junta de seguimiento independiente. Los análisis intermedios y los eventos adversos graves se informarán a los comités de ética locales, según las pautas locales de buenas prácticas.

Análisis estadístico:

El análisis primario incluirá a todos los participantes asignados al azar por intención de tratar. Un análisis por protocolo incluirá a los participantes que recibieron la intervención asignada durante al menos 5 días calendario.

Las características iniciales de los participantes se informarán como media con desviación estándar o mediana con intercuartil según distribuciones variables. El riesgo relativo para el resultado primario se calculará con intervalos de confianza del 95 %. Las variables dependientes del tiempo se analizarán mediante curvas de Kaplan Meyer. El ensayo no tendrá potencia para análisis de subgrupos.