Profilaktyka poekspozycyjna hydroksychlorochiny w chorobie koronawirusowej (COVID-19) wśród pracowników służby zdrowia

TŁO:

Nowy koronawirus określany jako koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV2) został zidentyfikowany jako czynnik sprawczy pandemii koronawirusa 2019 (COVID-19). O ile w większości przypadków COVID-19 jest chorobą łagodną, ​​o tyle w prawie 15% przypadków może wywołać ciężką chorobę prowadzącą do niewydolności oddechowej, wstrząsu septycznego, niewydolności wielonarządowej i śmierci. Stosunkowo wysokie wskaźniki poważnej zachorowalności i śmiertelności, które występują w krótkim okresie, doprowadziły do ​​niezwykle dużego obciążenia systemów opieki zdrowotnej, czego można się spodziewać w przypadku pandemii. Personel medyczny pracuje przez wiele godzin w bardzo intensywnym środowisku pracy, zwiększając ryzyko narażenia na zakażenie wirusem SARS CoV-2. W Chinach prawie 4% przypadków COVID-19 dotyczyło pracowników służby zdrowia, z których 15% miało ciężki przebieg choroby. We Włoszech zdiagnozowano COVID-19 u ponad dwóch tysięcy pracowników służby zdrowia, co stanowi 9% wszystkich potwierdzonych przypadków do 15 marca 2020 r.

Zgromadzone dane sugerują, że najbardziej prawdopodobnym sposobem przenoszenia SARS CoV-2 jest droga kropelkowa, wdychanie lub kontakt. Transmisję z osoby na osobę zidentyfikowano na podstawie bezobjawowych przypadków zakażenia, które niedawno zostały ponownie zdefiniowane jako przypadki przedobjawowe. Większość agencji zdrowia sugeruje ostrożne podejście do ochrony pracowników służby zdrowia. Mimo to dochodzi do przypadkowego narażenia pracowników służby zdrowia na przypadki COVID-19. Takie narażenie może wystąpić w wielu scenariuszach, zarówno w kontekście kontaktu bez zabezpieczenia z niespodziewanymi przypadkami, jak i niewłaściwej ochrony w kontakcie z podejrzanymi lub potwierdzonymi przypadkami COVID-19. Narażenie pracowników służby zdrowia na przypadek COVID-19 wymaga stratyfikacji ryzyka przeniesienia choroby. CDC określa ryzyko jako wysokie, jeśli doszło do przedłużonego kontaktu („kilka minut w odległości 6 stóp”), podczas gdy pacjent i HCW nie nosili maski na twarz. Średnie ryzyko definiuje się, jeśli albo pacjent nie nosił maski na twarz, ale personel medyczny miał maskę na twarz, ale bez ochrony oczu, albo pacjent nosił maskę na twarz, ale personel medyczny nie. Zarówno w sytuacjach narażenia wysokiego, jak i średniego ryzyka zaleca się wyłączenie z pracy na okres 14 dni od ostatniego narażenia.

Zarówno bezpieczeństwo pracowników służby zdrowia, jak i krytyczne zapotrzebowanie na zasoby ludzkie w obliczu pandemii COVID-19 sprawiają, że możliwość skutecznej profilaktyki poekspozycyjnej jest niezwykle istotna.

Chrolochina/hydroksychlorochina w profilaktyce SARS-CoV2:

Chociaż chlorochina/HCQ stosowana w leczeniu COVID-19 koncentruje się głównie na leczeniu, potencjalne dodatkowe zastosowanie może dotyczyć profilaktyki. Chlorochina jest stosowana od wielu lat w profilaktyce malarii. Ponadto oceniano go w zakażeniu wirusem Zika i stwierdzono, że jest skuteczny w redukcji transmisji w modelu zwierzęcym. W przypadku SARS-CoV2 chlorochina/HCQ ma aktywność in vitro, która zakłóca wejście wirusa do komórek gospodarza poprzez hamowanie etapu przed wejściem wirusa do komórek gospodarza, zakłócając wiązanie cząstek wirusa z receptorem na powierzchni komórki, a także zmniejsza liczbę wirusów replikacja[8]. Takie działanie we wczesnej fazie infekcji może odgrywać rolę w zapobieganiu progresji choroby, czyniąc te leki hipotetycznie opcjonalną skuteczną profilaktyką poekspozycyjną (PEP). Teoretyczne efekty w tym kontekście obejmują zmniejszenie przenoszenia wirusa, zmniejszenie progresji do infekcji dolnych dróg oddechowych po infekcji, a tym samym zapobieganie chorobie klinicznej i wreszcie zmniejszenie intensywności i czasu trwania wydalania wirusa. Biorąc pod uwagę bezpieczny profil tych leków i niewielkie szkody uboczne, czyni je korzystnymi lekami PEP.

Badacze planują w niniejszym badaniu ocenić wpływ chlorochiny/HCQ PEP podawanej przez ograniczony czas po rozpoznanym zdarzeniu znacznego narażenia na ryzyko wśród pracowników służby zdrowia w szpitalach, aby zapobiec objawowej infekcji i udokumentowanemu COVID-19.

CELE Celem tego badania jest ocena skuteczności HCQ jako PEP w ograniczaniu przenoszenia wirusa wśród pracowników służby zdrowia po bliskim kontakcie bez zabezpieczenia z pacjentami z COVID-19. Badacze mają na celu wykazanie zmniejszenia objawów klinicznych choroby, a także złagodzenia ciężkości choroby i skrócenia wydalania wirusologicznego wśród pracowników służby zdrowia, u których rozwinął się COVID-19.

METODY Projekt badania: randomizowana, kontrolowana, otwarta próba wyższości. Otoczenie: Badanie zostanie przeprowadzone w Rambam Health Care Campus (RHCC)

Randomizacja:

Uczestnicy spełniający kryteria kwalifikacyjne zostaną przydzieleni losowo w stosunku 1:1. Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu wygenerowanej komputerowo listy losowych liczb przydzielonych centralnie za pośrednictwem strony internetowej, z podziałem na szpitale.

Interwencja:

Grupa interwencyjna otrzyma doustną hydroksychlorochinę. Pierwszego dnia 400 mg dwa razy dziennie, a następnie 200 mg dwa razy dziennie w dniach 2-10.

Grupa kontrolna nie otrzyma leczenia.

Kryteria odstawienia badanego leku obejmują wystąpienie któregokolwiek z poniższych:

• Poważne zdarzenie niepożądane związane z lekiem
• Żądanie uczestnika

Wielkość próbki:

Badanie przetestuje wyższość HDQ (1-stronna alfa), zakładając częstość występowania pierwotnego wyniku na poziomie 20% w grupie kontrolnej i zmniejszenie o 50% w grupie interwencyjnej. Przy jednostronnej 5% alfa, ustalona próba 291 pacjentów na grupę zapewni 80% mocy do odrzucenia hipotezy zerowej o braku różnic między badanymi grupami.

Działania następcze i gromadzenie danych:

Uczestnicy będą aktywnie monitorowani przez telefon w dniach 7 i 14 oraz 30 dni po randomizacji. Ponadto będą proszeni o codzienne wypełnianie dzienniczka temperatury i rozwoju objawów ze strony układu oddechowego. Uczestnicy zostaną poinstruowani, jak skontaktować się z zespołem badawczym, jeśli pojawią się jakiekolwiek oznaki lub objawy choroby lub działań niepożądanych.

Jeśli podejrzewa się COVID-19 na podstawie objawów klinicznych, uczestnicy zostaną ocenieni przez lekarza przez telefon w celu podjęcia decyzji, czy potrzebuje on transportu do szpitala lub dodatkowych badań ambulatoryjnych. We wszystkich klinicznie podejrzanych przypadkach COVID-19 testy PCR nosa i gardła zostaną wykonane w ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów. Jeśli wynik będzie pozytywny, test zostanie powtórzony 14 dnia, a następnie co tydzień do 2 kolejnych testów negatywnych wykonanych w odstępie 24 godzin. Jeśli pierwszy zestaw testów PCR był negatywny, a objawy utrzymują się dłużej niż 72 godziny, zostanie wykonany drugi zestaw testów PCR.

W przypadku uczestników przyjętych do szpitala z potwierdzonym COVID-19 przeprowadzana będzie codzienna kontrola kliniczna i laboratoryjna. Morfologia krwi, elektrolity i poziom kreatyniny zostaną pobrane przy przyjęciu i powtórzone w dniach 5+/-2. Inne badania będą wykonywane zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej lub inne obrazowanie klatki piersiowej zostanie wykonane podczas rekrutacji, jeśli nie zostało wykonane wcześniej i powtórzone w razie potrzeby zgodnie z oceną kliniczną. PCR z próbek układu oddechowego lub ciała zostanie uzyskany w dniu 5 (lub wypisie, jeśli przed dniem 5) oraz w inny sposób zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Próbki krwi do badań serologicznych zostaną pobrane podczas rekrutacji iw 14. dniu (lub przy wypisie, jeśli przed 14. dniem). Próbki zostaną zamrożone i poddane analizie wsadowej pod koniec badania.

Wszyscy uczestnicy będą obserwowani do 30 dni po włączeniu. Dane zostaną wprowadzone anonimowo do centralnego formularza zgłoszenia przypadku (CRF). Badacze będą dokumentować obserwację, testy wirusologiczne uczestników i dane z przebiegu leczenia, w tym powikłania i zdarzenia niepożądane.

Monitorowanie badania:

Badania kontrolne i monitorowanie będą prowadzone przez zespół badawczy Rambam-Technion ID przy użyciu podejścia opartego na monitorowaniu ryzyka z adaptacyjnym monitorowaniem na miejscu.

Przebieg próbny i obserwacja rekrutacji: Raporty rekrutacyjne będą zbierane co miesiąc, wyszczególniając liczbę kwalifikujących się uczestników, wykluczonych uczestników, przyczynę wykluczenia i liczbę włączonych uczestników, w ustrukturyzowanej tabeli. Stan rekrutacji w porównaniu z oczekiwanym wskaźnikiem rekrutacji będzie raportowany co miesiąc, łącznie i według lokalizacji.

Zdalny monitoring: Zdalny monitoring będzie prowadzony nieprzerwanie przez cały okres próbny w celu sprawdzenia kompletności i jakości danych. Zmienne krytyczne zostaną zdefiniowane na podstawie danych potrzebnych do opisu wyjściowego kohorty badawczej, informacji dotyczących interwencji oraz danych wynikowych. Informacje zwrotne zostaną przekazane lokalnym koordynatorom badań za pośrednictwem poczty elektronicznej lub telefonu. Dane będą uzupełniane lub korygowane w czasie rzeczywistym przy wsparciu centrum monitoringu. Progi ryzyka zostaną określone dla monitorowania na miejscu.

Monitorowanie na miejscu: będzie przeprowadzane okresowo i zgodnie z wymaganiami progów zdalnego monitorowania. Regularne wizyty monitorujące na miejscu będą obejmować:

• Weryfikacja formularzy świadomej zgody z datami odpowiadającymi rekrutacji
• Kryteria włączenia potwierdzone w porównaniu z kartami pacjentów
• Potwierdzenie pierwotnych danych wynikowych w dokumentach źródłowych Monitorowanie bezpieczeństwa: Po badaniu będzie prowadzona niezależna rada monitorująca dane i bezpieczeństwo oraz komitet sterujący. Nie planuje się analiz pośrednich. Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane będą zgłaszane niezależnej radzie monitorującej. Analizy pośrednie i poważne zdarzenia niepożądane będą zgłaszane lokalnym komisjom etycznym zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi dobrych praktyk.

Analiza statystyczna:

Podstawowa analiza obejmie wszystkich losowo wybranych uczestników według zamiaru leczenia. Analiza per-protokołowa obejmie uczestników, którzy otrzymali przydzieloną interwencję przez co najmniej 5 dni kalendarzowych.

Charakterystyka wyjściowa uczestników zostanie przedstawiona jako średnia z odchyleniem standardowym lub mediana z przedziałem międzykwartylowym na podstawie rozkładów zmiennych. Względne ryzyko dla pierwotnego wyniku zostanie obliczone z 95% przedziałami ufności. Zmienne zależne od czasu zostaną przeanalizowane przy użyciu krzywych Kaplana-Meyera. Wersja próbna nie będzie zasilana do analiz podgrup.