Hydroksyklorokin etter eksponeringsprofylakse for koronavirussykdom (COVID-19) blant helsepersonell

BAKGRUNN:

Et nytt koronavirus referert til som alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV2) ble identifisert som årsak til den pandemiske koronavirussykdommen 2019 (COVID-19). Mens COVID-19 i de fleste tilfeller er en mild sykdom, kan det i nesten 15 % av tilfellene forårsake en alvorlig sykdom som fører til respirasjonssvikt, septisk sjokk, multiorgansvikt og død. De relativt høye forholdene mellom alvorlig sykelighet og dødelighet som oppstår i løpet av en kort periode førte til en ekstremt høy belastning på helsesystemene som forventet i pandemier. Helsepersonell jobber lange timer i et svært intensivt arbeidsmiljø, noe som øker risikoen for eksponering for SARS CoV-2-infeksjon. I Kina var nesten 4 % av COVID-19-tilfellene av helsepersonell, som hadde alvorlig sykdom hos 15 % av dem. I Italia ble mer enn to tusen helsearbeidere (HCWs) diagnostisert med COVID-19, bestående av 9 % av det totale antallet bekreftede tilfeller frem til 15. mars 2020.

Akkumulerende data tyder på at den mest sannsynlige overføringsmåten for SARS CoV-2 er ved dråper, enten ved innånding eller ved kontakt. Smitte fra person til person ble identifisert fra asymptomatiske infiserte tilfeller som nylig ble omdefinert som presymptomatiske tilfeller. De fleste helsebyråer foreslår en forsiktig tilnærming til beskyttelse av HCWs. Likevel forekommer utilsiktet eksponering av HCW-er for COVID-19-tilfeller. Slik eksponering kan forekomme i mange scenarier, enten i sammenheng med ubeskyttet kontakt med uventede tilfeller eller upassende beskyttelse i kontakt med mistenkte eller bekreftede tilfeller av COVID-19. Eksponering av HCW for en COVID-19-tilfelle nødvendiggjør risikostratifisering av sykdomsoverføring. CDC definerer risikoen som høy hvis en langvarig kontakt ("noen minutter i en avstand på 6 fot) skjedde mens pasienten og HCW ikke hadde på seg en ansiktsmaske. En middels risiko er definert hvis enten pasienten ikke brukte ansiktsmaske, men HCW var med ansiktsmaske, men uten øyebeskyttelse, eller en pasient hadde på seg en ansiktsmaske, men HCW ikke. I både situasjoner med høy og middels risikoeksponering anbefales utestengelse fra arbeid i 14 dager etter siste eksponering.

Både HCWs sikkerhet og den kritiske etterspørselen etter menneskelige ressurser i COVID-19-pandemien gjør muligheten for effektiv profylakse etter eksponering svært viktig.

Chroloquine/hydroxychloroquine for profylakse av SARS-CoV2:

Selv om fokuset på klorokin/HCQ i bruk for COVID-19 hovedsakelig er for behandling, kan en potensiell tilleggsbruk være for profylakse. Klorokin er i bruk i mange år som profylakse mot malaria. I tillegg, i Zika-virusinfeksjon ble det evaluert og funnet effektivt i overføringsreduksjon i dyremodeller. I SARS-CoV2 har klorokin/HCQ in vitro-aktivitet som interfererer med virusinntrengning til vertsceller ved å hemme virusets pre-entry-trinn til vertsceller, interfererer med virale partikler som binder seg til celleoverflatereseptoren, samt reduserer virus replikering[8]. Slik aktivitet i det tidlige stadiet av infeksjon kan spille en rolle i forebygging av sykdomsprogresjon, noe som gjør disse stoffene hypotetisk til en valgfri effektiv posteksponeringsprofylakse (PEP). De teoretiske effektene i en slik sammenheng inkluderer reduksjon av virusoverføring, reduksjon av progresjon til nedre luftveisinfeksjon etter infeksjon og dermed forebygging av klinisk sykdom og til slutt reduksjon av intensitet og varighet av virusutskillelse. Gitt den trygge profilen til disse stoffene og den lave sideskade, gjør dem til en gunstig PEP-medisin.

Etterforskerne planlegger i denne studien å vurdere effekten av klorokin/HCQ PEP gitt i en begrenset varighet etter en anerkjent hendelse med betydelig risikoeksponering blant HCW-er på sykehus for å forhindre symptomatisk infeksjon og dokumentert COVID-19.

MÅL Målet med denne studien er å evaluere effekten av HCQ som PEP i reduksjon av virusoverføring blant HCW etter ubeskyttet nærkontakt med pasienter med COVID-19. Undersøkelsene tar sikte på å demonstrere en reduksjon i klinisk sykdom, samt å lindre sykdommens alvorlighetsgrad og forkorte virologisk avfall blant HCW-deltakere som utvikler COVID-19.

METODER Studiedesign: randomisert kontrollert, åpen overlegenhetsforsøk. Innstilling: Studien vil bli utført i Rambam Health Care Campus (RHCC)

Randomisering:

Deltakere som oppfyller kvalifikasjonskriteriene vil bli randomisert i forholdet 1:1. Randomisering vil bli gjort ved hjelp av en datagenerert liste over tilfeldige tall som tildeles sentralt gjennom en nettside, stratifisert etter sykehus.

Innblanding:

Intervensjonsgruppen vil få oralt hydroksyklorokin. Den første dagen 400 mg to ganger daglig, etterfulgt av 200 mg to ganger daglig på dag 2-10.

Kontrollgruppen vil ikke motta behandling.

Kriterier for å seponere studiemedisin inkluderer utvikling av ett av følgende:

• Alvorlig bivirkning relatert til stoffet
• Deltakerforespørsel

Eksempelstørrelse:

Forsøket vil teste for HDQs overlegenhet (1-sidig alfa) forutsatt en primær utfallsinsidens på 20 % i kontrollgruppen og en reduksjon på 50 % i intervensjonsgruppen. Med en 1-sidig 5 % alfa vil en fast prøve på 291 pasienter per gruppe gi 80 % kraft til å avvise nullhypotesen om ingen forskjell mellom studiegruppene.

Oppfølging og datainnsamling:

Deltakerne vil bli aktivt fulgt opp via telefon på dag 7 og 14 og 30 dager etter randomisering. I tillegg vil de bli bedt om å følge en dagbok på daglig basis over temperatur og utvikling av luftveissymptomer. Deltakerne vil bli veiledet til å kontakte forskerteamet hvis det viser seg tegn eller symptomer på sykdom eller bivirkninger.

Hvis COVID-19 mistenkes i henhold til kliniske tegn og symptomer, vil deltakerne bli evaluert av legen ved en telefonsamtale for å avgjøre om han/hun trenger sykehusoverføring eller ytterligere polikliniske tester. For alle klinisk mistenkte COVID-19-tilfeller vil en nese- og hals-PCR-tester bli tatt innen 48 timer fra symptomene starter. Hvis den er positiv, vil testen gjentas på dag 14 og deretter ukentlig opptil 2 påfølgende negative tester tatt med 24 timers mellomrom. Hvis det første settet med PCR-tester var negativt og symptomene fortsetter i mer enn 72 timer, vil et andre sett med PCR-tester bli utført.

For deltakere innlagt på sykehus med bekreftet COVID-19, vil det bli utført daglig klinisk og laboratorieoppfølging. Blodtelling, elektrolytter og kreatininnivåer tas ved innleggelse og gjentas på dag 5+/-2. Andre tester vil bli utført som klinisk indisert. Røntgen av thorax eller annen thoraxavbildning vil bli utført ved rekruttering hvis det ikke er utført tidligere og gjentas etter behov i henhold til klinisk vurdering. PCR fra åndedretts- eller kroppsprøver vil bli tatt på dag 5 (eller utskrivning hvis før dag 5) og ellers som klinisk indisert. Blodprøver for serologi vil bli tatt ved rekruttering og på dag 14 (eller ved utskrivning dersom før dag 14). Prøver vil bli frosset og batchanalysert på slutten av studien.

Alle deltakere vil bli fulgt inntil 30 dager etter inkludering. Dataene vil bli lagt inn anonymt i et sentralt saksrapportskjema (CRF). Undersøkelsene vil dokumentere oppfølgingen, deltakernes virologiske tester og medisinske kursdata, inkludert komplikasjoner og uønskede hendelser.

Studieovervåking:

Prøveoppfølging og overvåking vil bli utført av Rambam-Technion ID-forskningsteamet ved å bruke en risikobasert overvåkingstilnærming med adaptiv overvåking på stedet.

Prøveflyt og rekrutteringsoppfølging: Rekrutteringsrapporter vil bli samlet inn månedlig, med detaljer om antall kvalifiserte deltakere, ekskluderte deltakere, årsak til ekskludering og antall inkluderte deltakere, i en strukturert tabell. Rekrutteringsstatus vs. forventet rekrutteringsrate vil bli rapportert månedlig, samlet og per nettsted.

Fjernovervåking: Fjernovervåking vil bli utført kontinuerlig gjennom hele forsøket for å sjekke datafullføring og kvalitet. Kritiske variabler vil bli definert, basert på data som trengs for baselinebeskrivelse av studiekohorten, informasjon om intervensjonen og utfallsdata. Tilbakemelding vil bli gitt til lokale studiekoordinatorer via e-post eller telefon. Data vil bli komplettert eller korrigert i sanntid med støtte fra overvåkingssenteret. Risikoterskler vil bli definert for overvåking på stedet.

Overvåking på stedet: vil bli utført med jevne mellomrom og etter behov etter fjernovervåkingsterskler. De vanlige overvåkingsbesøkene på stedet vil omfatte:

• Befaring av skjemaene for informert samtykke med datoer tilsvarende rekruttering
• Inkluderingskriterier bekreftet vs. pasientdiagrammer
• Bekreftelse av primære utfallsdata i kildedokumenter Sikkerhetsovervåking: Forsøket vil bli fulgt av et uavhengig data- og sikkerhetsovervåkingsstyre og en styringskomité. Det er ikke planlagt foreløpige analyser. Alle alvorlige uønskede hendelser vil bli rapportert til det uavhengige overvåkingsstyret. Midlertidige analyser og alvorlige uønskede hendelser vil bli rapportert til de lokale etiske komiteene, i henhold til lokale retningslinjer for god praksis.

Statistisk analyse:

Primæranalysen vil inkludere alle randomiserte deltakere etter intensjon om å behandle. En per-protokollanalyse vil inkludere deltakere som mottok den tildelte intervensjonen i minst 5 kalenderdager.

Deltakernes baseline-karakteristikker vil bli rapportert som gjennomsnitt med standardavvik, eller median med interkvartil basert på variable fordelinger. Den relative risikoen for det primære utfallet vil bli beregnet med 95 % konfidensintervaller. Tidsavhengige variabler vil bli analysert ved hjelp av Kaplan Meyer-kurver. Prøven vil ikke være drevet for undergruppeanalyser.