A P-glipoprotein gátló hatása két takrolimusz készítmény farmakokinetikájára: nyújtott és nyújtott hatóanyag-leadású (DIPLOID)

A takrolimusz egy orálisan beadható gyógyszer, amely különböző kiszerelésekben kapható: azonnali felszabadulású (Prograf®), elnyújtott hatóanyag-leadású (Advagraf®) és egy elnyújtott hatóanyag-leadású, LCP-Tacro (Envarsus®), amelyet az olvadék-dózis eljárással állítanak elő.

A takrolimusz egy lipofil makrolid gyógyszer, amely képes passzív transzmembrán diffúzióra. Biohasznosulása nagymértékben, 9 és 43% között változhat. Valójában a takrolimusz a P-glikoprotein (P-gp) és a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) szubsztrátja. A P-gp egy efflux fehérje, amely főként a bél, a limfocita, a vese és a vér-agy gát epitéliumának csúcsán található. A P-gp ezért korlátozza a takrolimusz bélrendszeri felszívódását és diffúzióját a célkompartmentbe (azaz a limfocitákba). Ennek a fehérjének az expressziója az emésztőrendszerben eltérő, a maximális expresszió az ileális szinten történik. A CYP3A4 egy koenzim, amely a takrolimusz metabolizmusának több mint 90%-áért felelős az emésztőrendszer és a máj szintjén. Mind a P-gp, mind a CYP3A4 szerepet játszik a takrolimusz abszorpciós/diffúziós folyamatában.

A takrolimusz új készítményét, az LCP-Tacro-t (Envarsus®) 2014-ben hagyták jóvá. Hatékonyságát a Prograf®-hoz hasonlították két fázis III de novo vagy switch Prograf® vesetranszplantációs vizsgálatban.

A takrolimusz esetében erős az egyének közötti farmakokinetikai variabilitás, amelyet a mai napig nem jellemeztek teljesen. A biológiai hozzáférhetőség változásai részben magyarázhatják ezt a nagy változatosságot. A különböző készítmények különböző gasztrointesztinális helyeken szívódnak fel, ami megmagyarázhatja a Prograf/Advagraf és az LCP-Tacro formák közötti eltérő felszívódást.

Ezek az eredmények felvetik a P-gp szerepének kérdését a készítmények közötti biológiai hozzáférhetőség különbségének magyarázatában. A P-gp inhibitor alkalmazása ezért eltérő hatással lehet a különböző galenikus készítményeknek való kitettségre.

A verapamil a P-gp és a CYP 3A4 inhibitora, amelyet az FDA gyakran ír fel és ajánl olyan gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatokhoz, amelyek célja a P-gp szubsztrátok értékelése, egészséges önkénteseknél legfeljebb 240 mg/D13-14 dózisban. Egyébként a verapamil-takrolimusz kölcsönhatást in vitro jellemezték.

Azt is kimutatták, hogy a P-gp szubsztrát beadása előtt egy órával beadott egyszeri 120 mg-os verapamil gátló hatása optimális gátlási erőt mutat.

Az Advagraf® és az Envarsus® adagolásának biztonságosságát már több I. fázisú vizsgálatnak vetették alá egészséges önkénteseken, amelyek megerősítették a biztonságossági profiljuk ismereteit.

A vizsgálat célja az Advagraf® és az Envarsus® interakciós profiljának összehasonlítása verapamillal együtt adott egészséges alanyoknál, és iránymutatást adjon a takrolimusz adagjának módosításához ilyen esetekben.