Účinek inhibice P-glypoproteinu na farmakokinetiku dvou formulací takrolimu: prodloužené a prodloužené uvolňování (DIPLOID)

Takrolimus je lék podávaný perorálně v různých formulacích: s okamžitým uvolňováním (Prograf®), s prodlouženým uvolňováním (Advagraf®) a lékem s prodlouženým uvolňováním s názvem LCP-Tacro (Envarsus®), formulovaný pomocí procesu Melt-Dose.

Takrolimus je lipofilní makrolidové léčivo schopné pasivní transmembránové difúze. Jeho biologická dostupnost vykazuje velkou interindividuální variabilitu, od 9 do 43 %. Takrolimus je skutečně substrátem P-glykoproteinu (P-gp) a cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). P-gp je efluxní protein umístěný hlavně na vrcholu epitelu střeva, lymfocytů, ledvin a hematoencefalické bariéry. P-gp tedy omezuje střevní resorpci takrolimu a také jeho difúzi do cílového kompartmentu (tj. Exprese tohoto proteinu je různá v celém trávicím traktu s maximální expresí na úrovni ilea. CYP3A4 je koenzym, který je zodpovědný za více než 90 % metabolismu takrolimu na trávicí a jaterní úrovni. Jak P-gp, tak CYP3A4 hrají roli v procesu absorpce/difúze takrolimu.

V roce 2014 byla schválena nová formulace takrolimu, LCP-Tacro, (Envarsus®). Jeho účinnost byla srovnávána s Prografem® ve dvou fázích III de novo nebo přepínacích studií Prograf® při transplantaci ledviny.

U takrolimu existuje silná interindividuální farmakokinetická variabilita, která dosud nebyla plně charakterizována. Variace v biologické dostupnosti mohou částečně vysvětlit tuto vysokou variabilitu. Různé formulace se resorbují na různých místech trávicího traktu, což by mohlo vysvětlit různé absorpce mezi formami Prograf/Advagraf a LCP-Tacro.

Tato zjištění vyvolávají otázku úlohy P-gp při vysvětlení rozdílu v biologické dostupnosti mezi jednotlivými formulacemi. Použití inhibitoru P-gp by proto mohlo mít různý dopad na expozici různým galenickým formulacím.

Verapamil je inhibitor P-gp a CYP 3A4, který je často předepisován a doporučován FDA pro studie lékových interakcí zaměřené na hodnocení substrátů P-gp, používaný u zdravých dobrovolníků v dávkách až 240 mg/D13-14. Jinak byla in vitro charakterizována interakce verapamil-takrolimus.

Také se ukázalo, že inhibiční účinek verapamilu v jedné dávce 120 mg podané jednu hodinu před podáním substrátu P-gp vykazoval optimální inhibiční sílu.

Bezpečnost podávání Advagraf® a Envarsus® již byla podrobena několika studiím fáze I u zdravých dobrovolníků, které posílily znalost jejich bezpečnostního profilu.

Cílem studie je porovnat profil interakcí Advagraf® a Envarsus® při současném podávání s verapamilem u zdravých subjektů a poskytnout pokyny pro úpravu dávkování takrolimu v takových případech.