P-glypoproteiinin estovaikutus kahden takrolimuusiformulaation farmakokinetiikkaan: pidennetty ja pitkävaikutteinen (DIPLOID)

Takrolimuusi on suun kautta annettava lääke, jota on saatavana eri formulaatioina: välittömästi vapautuva (Prograf®), depotvaikutteinen (Advagraf®) ja pitkävaikutteinen lääke nimeltä LCP-Tacro (Envarsus®), joka on formuloitu käyttämällä Melt-Dose-prosessia.

Takrolimuusi on lipofiilinen makrolidilääke, joka pystyy diffuusioimaan passiivisesti kalvon läpi. Sen biologinen hyötyosuus osoittaa suurta yksilöiden välistä vaihtelua, 9 - 43 %. Takrolimuusi on todellakin P-glykoproteiinin (P-gp) ja sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) substraatti. P-gp on ulosvirtausproteiini, joka sijaitsee pääasiassa suolen, lymfosyyttien, munuaisten ja veri-aivoesteen epiteelin kärjessä. Siksi P-gp rajoittaa takrolimuusin resorptiota suolistossa ja myös sen diffuusiota kohdeosastoonsa (eli lymfosyytteihin). Tämän proteiinin ilmentyminen on erilaista koko ruoansulatuskanavassa, ja suurin ilmentyminen on ileaalitasolla. CYP3A4 on koentsyymi, joka vastaa yli 90 %:sta takrolimuusin metaboliasta ruoansulatuskanavan ja maksan tasolla. Sekä P-gp:llä että CYP3A4:llä on rooli takrolimuusin imeytymis-/diffuusioprosessissa.

Takrolimuusin uusi formulaatio LCP-Tacro (Envarsus®) hyväksyttiin vuonna 2014. Sen tehoa verrattiin Prograf®:iin kahdessa vaiheen III de novo tai switch Prograf® -tutkimuksessa munuaisensiirron yhteydessä.

Takrolimuusilla on voimakasta yksilöiden välistä farmakokineettistä vaihtelua, jota ei ole toistaiseksi täysin karakterisoitu. Biologisen hyötyosuuden vaihtelut voivat osittain selittää tämän suuren vaihtelun. Eri formulaatiot resorboituvat erilaisiin maha-suolikanavan kohtiin, mikä voisi selittää erilaiset absorptiot Prograf/Advagraf- ja LCP-Tacro-muotojen välillä.

Nämä havainnot herättävät kysymyksen P-gp:n roolista formulaatioiden välisen biologisen hyötyosuuden eron selittämisessä. P-gp-estäjän käytöllä voi siksi olla erilainen vaikutus altistumiseen erilaisille galeenisille formulaatioille.

Verapamiili on P-gp:n ja CYP 3A4:n estäjä, jota FDA määrää ja suosittelee usein lääkeaineiden yhteisvaikutustutkimuksiin, joiden tarkoituksena on arvioida P-gp-substraatteja, ja jota käytetään terveillä vapaaehtoisilla annoksina 240 mg/D13-14 asti. Muuten verapamiili-takrolimuusin yhteisvaikutus on karakterisoitu in vitro.

On myös osoitettu, että verapamiilin estävä vaikutus yhdellä 120 mg:n annoksella, joka annettiin tuntia ennen P-gp-substraatin antoa, osoitti optimaalista estovoimaa.

Advagraf®- ja Envarsus®-annostelun turvallisuudesta on jo tehty useita vaiheen I kokeita terveillä vapaaehtoisilla, jotka vahvistavat heidän turvallisuusprofiiliaan koskevia tietoja.

Tutkimuksen tavoitteena on verrata Advagraf®:n ja Envarsus®:n yhteisvaikutusprofiilia, kun niitä annetaan yhdessä verapamiilin kanssa terveillä koehenkilöillä, ja antaa ohjeita takrolimuusin annoksen säätämisestä tällaisissa tapauksissa.