Efecto de la inhibición de la glipoproteína P sobre la farmacocinética de dos formulaciones de tacrolimus: liberación prolongada y prolongada (DIPLOID)

El tacrolimus es un fármaco de administración oral disponible con diferentes formulaciones: liberación inmediata (Prograf®), liberación prolongada (Advagraf®) y una de liberación prolongada denominada LCP-Tacro (Envarsus®), formulada mediante el proceso Melt-Dose.

El tacrolimus es un fármaco macrólido lipofílico con capacidad de difusión transmembrana pasiva. Su biodisponibilidad presenta una gran variabilidad interindividual, del 9 al 43%. De hecho, el tacrolimus es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp) y del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La gp-P es una proteína de eflujo que se encuentra principalmente en el vértice del epitelio del intestino, los linfocitos, los riñones y la barrera hematoencefálica. Por lo tanto, la gp-P limita la reabsorción intestinal de tacrolimus y también su difusión en su compartimento objetivo (es decir, los linfocitos). La expresión de esta proteína es diferente a lo largo del tracto digestivo con máxima expresión a nivel ileal. CYP3A4 es una coenzima responsable de más del 90% del metabolismo del tacrolimus, a nivel digestivo y hepático. Tanto la P-gp como la CYP3A4 desempeñan un papel en el proceso de absorción/difusión de tacrolimus.

En 2014 se aprobó una nueva formulación de tacrolimus, LCP-Tacro, (Envarsus®). Su eficacia se comparó con Prograf® en dos ensayos de fase III de novo o switch Prograf® en trasplante renal.

Con tacrolimus, existe una fuerte variabilidad farmacocinética interindividual que, hasta la fecha, no se ha caracterizado por completo. Las variaciones en la biodisponibilidad pueden explicar en parte esta alta variabilidad. Las diferentes formulaciones se reabsorben en distintos sitios gastrointestinales, lo que podría explicar las diferentes absorciones entre las formas de Prograf/Advagraf y LCP-Tacro.

Estos hallazgos plantean la cuestión del papel de la gp-P en la explicación de la diferencia de biodisponibilidad entre formulaciones. Por lo tanto, el uso de un inhibidor de la P-gp podría tener un impacto diferente en la exposición a diferentes formulaciones galénicas.

El verapamilo es un inhibidor de la P-gp y de la CYP 3A4, frecuentemente prescrito y recomendado por la FDA para estudios de interacción fármaco-fármaco con el objetivo de evaluar sustratos de la P-gp, utilizado en voluntarios sanos en dosis de hasta 240 mg/D13-14. Por lo demás, se ha caracterizado in vitro la interacción verapamilo-tacrolimus.

También se ha demostrado que el efecto inhibidor del verapamilo a una dosis única de 120 mg administrada una hora antes de la administración de un sustrato de P-gp mostró un poder de inhibición óptimo.

La seguridad de las administraciones de Advagraf® y Envarsus® ya se ha sometido a varios ensayos de fase I en voluntarios sanos, lo que refuerza el conocimiento de su perfil de seguridad.

El objetivo del estudio es comparar el perfil de interacción de Advagraf® y Envarsus® cuando se administran junto con verapamilo en sujetos sanos y proporcionar pautas sobre el ajuste de la dosis de tacrolimus en tales casos.