P-glypoprotein hämmande effekt på farmakokinetiken för två takrolimusformuleringar: förlängd och förlängd frisättning (DIPLOID)

Takrolimus är ett läkemedel som administreras oralt med olika formuleringar: omedelbar frisättning (Prograf®), förlängd frisättning (Advagraf®) och en förlängd frisättning som heter LCP-Tacro (Envarsus®), formulerad med hjälp av smältdosprocessen.

Takrolimus är ett lipofilt makrolidläkemedel som kan passivera transmembrandiffusion. Dess biotillgänglighet uppvisar en stor interindividuell variation, från 9 till 43 %. Faktum är att takrolimus är ett substrat för P-glykoprotein (P-gp) och cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). P-gp är ett utflödesprotein huvudsakligen lokaliserat vid spetsen av epitelet i tarmen, lymfocyter, njurar och blod-hjärnbarriären. P-gp begränsar därför tarmresorptionen av takrolimus och även dess diffusion till dess målkompartment (dvs lymfocyten. Uttrycket av detta protein är olika i hela matsmältningskanalen med maximalt uttryck på ileala nivå. CYP3A4 är ett koenzym som ansvarar för mer än 90 % av metabolismen av takrolimus, på matsmältnings- och levernivå. Både P-gp och CYP3A4 spelar en roll vid absorption/diffusion av takrolimus.

En ny formulering av takrolimus, LCP-Tacro, (Envarsus®) godkändes 2014. Dess effektivitet jämfördes med Prograf® i två fas III de novo eller switchade Prograf®-studier vid njurtransplantation.

Med takrolimus finns det en stark interindividuell farmakokinetisk variation som hittills inte har karakteriserats fullt ut. Variationer i biotillgänglighet kan delvis förklara denna höga variabilitet. De olika formuleringarna resorberas vid distinkta gastrointestinala ställen, vilket kan förklara olika absorptioner mellan Prograf/Advagraf- och LCP-Tacro-former.

Dessa fynd väcker frågan om P-gps roll för att förklara skillnaden i biotillgänglighet mellan formuleringar. Användningen av en P-gp-hämmare kan därför ha olika inverkan på exponeringen för olika galeniska formuleringar.

Verapamil är en hämmare av P-gp och CYP 3A4, som ofta ordineras och rekommenderas av FDA för läkemedelsinteraktionsstudier som syftar till att utvärdera P-gp-substrat, som används av friska frivilliga i doser upp till 240 mg/D13-14. Annars har verapamil-takrolimus-interaktion karakteriserats in vitro.

Det har också visats att hämmande effekt av verapamil vid en enkeldos på 120 mg administrerad en timme före administreringen av ett P-gp-substrat uppvisade en optimal hämningsförmåga.

Säkerheten för Advagraf®- och Envarsus®-administrationer har redan utsatts för flera fas I-studier på friska frivilliga, vilket förstärker kunskapen om deras säkerhetsprofil.

Syftet med studien är att jämföra interaktionsprofilen för Advagraf® och Envarsus® vid samtidig administrering med verapamil till friska försökspersoner och att ge riktlinjer för dosjustering av takrolimus i sådana fall.