Влияние ингибирования Р-глипопротеина на фармакокинетику двух лекарственных форм такролимуса: пролонгированного и пролонгированного высвобождения (DIPLOID)

Такролимус — это лекарство, вводимое перорально, доступное в различных составах: немедленного высвобождения (Prograf®), пролонгированного высвобождения (Advagraf®) и пролонгированного высвобождения под названием LCP-Tacro (Envarsus®), приготовленных с использованием процесса Melt-Dose.

Такролимус — липофильный макролидный препарат, способный к пассивной трансмембранной диффузии. Его биодоступность демонстрирует большую индивидуальную вариабельность от 9 до 43%. Действительно, такролимус является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). P-gp представляет собой белок оттока, в основном локализующийся на верхушке эпителия кишечника, лимфоцитов, почек и гематоэнцефалического барьера. Таким образом, P-gp ограничивает резорбцию такролимуса в кишечнике, а также его диффузию в целевой компартмент (т. Экспрессия этого белка различна по всему пищеварительному тракту с максимальной экспрессией на уровне подвздошной кишки. CYP3A4 является коферментом, ответственным за более чем 90 % метаболизма такролимуса на пищеварительном и печеночном уровне. И P-gp, и CYP3A4 играют роль в процессе абсорбции/диффузии такролимуса.

В 2014 году был одобрен новый состав такролимуса, LCP-Tacro (Envarsus®). Его эффективность сравнивали с Prograf® в двух исследованиях фазы III de novo или с переключением Prograf® при трансплантации почки.

Для такролимуса характерна сильная индивидуальная фармакокинетическая вариабельность, которая на сегодняшний день полностью не охарактеризована. Различия в биодоступности могут частично объяснить эту высокую изменчивость. Различные составы резорбируются в разных участках желудочно-кишечного тракта, что может объяснить различную абсорбцию между формами Prograf/Advagraf и LCP-Tacro.

Эти данные поднимают вопрос о роли P-gp в объяснении различий в биодоступности между препаратами. Таким образом, использование ингибитора P-gp может по-разному влиять на экспозицию различных галеновых препаратов.

Верапамил является ингибитором P-gp и CYP 3A4, который часто назначается и рекомендуется FDA для исследований лекарственного взаимодействия с целью оценки субстратов P-gp, используемых у здоровых добровольцев в дозах до 240 мг/день13-14. В остальном взаимодействие верапамила и такролимуса было описано in vitro.

Также было показано, что ингибирующий эффект верапамила при однократной дозе 120 мг, введенной за час до введения субстрата P-gp, проявлял оптимальную силу ингибирования.

Безопасность препаратов Advagraf® и Envarsus® уже была подвергнута нескольким испытаниям фазы I на здоровых добровольцах, подтверждающих знания об их профиле безопасности.

Целью исследования является сравнение профиля взаимодействия препаратов Адваграф® и Энварсус® при совместном применении с верапамилом у здоровых добровольцев и разработка рекомендаций по коррекции дозы такролимуса в таких случаях.