Efeito de inibição da glipoproteína P na farmacocinética de duas formulações de tacrolimus: liberação prolongada e prolongada (DIPLOID)

O tacrolimus é um medicamento administrado por via oral disponível em diferentes formulações: liberação imediata (Prograf®), liberação prolongada (Advagraf®) e uma de liberação prolongada denominada LCP-Tacro (Envarsus®), formulada pelo processo Melt-Dose.

O tacrolimo é um macrolídeo lipofílico capaz de difusão transmembrana passiva. A sua biodisponibilidade apresenta uma grande variabilidade interindividual, de 9 a 43%. De fato, o tacrolimus é um substrato da glicoproteína P (P-gp) e do citocromo P450 3A4 (CYP3A4). A P-gp é uma proteína de efluxo localizada principalmente no ápice dos epitélios do intestino, linfócitos, rins e barreira hematoencefálica. A P-gp, portanto, limita a reabsorção intestinal de tacrolimus e também sua difusão para o compartimento alvo (ou seja, o linfócito. A expressão dessa proteína é diferente ao longo do trato digestivo, com expressão máxima no nível ileal. A CYP3A4 é uma coenzima responsável por mais de 90% do metabolismo do tacrolimus, a nível digestivo e hepático. Tanto a P-gp quanto a CYP3A4 desempenham um papel no processo de absorção/difusão do tacrolimus.

Uma nova formulação de tacrolimus, LCP-Tacro, (Envarsus®) foi aprovada em 2014. A sua eficácia foi comparada com Prograf® em dois ensaios de fase III de novo ou switch Prograf® em transplante renal.

Com o tacrolímus, existe uma forte variabilidade farmacocinética interindividual que, até à data, não foi totalmente caracterizada. Variações na biodisponibilidade podem explicar em parte essa alta variabilidade. As diferentes formulações são reabsorvidas em locais gastrointestinais distintos, o que pode explicar as diferentes absorções entre as formas Prograf/Advagraf e LCP-Tacro.

Essas descobertas levantam a questão do papel da P-gp na explicação da diferença na biodisponibilidade entre as formulações. O uso de um inibidor de P-gp pode, portanto, ter um impacto diferente na exposição a diferentes formulações galênicas.

O verapamil é um inibidor da P-gp e CYP 3A4, frequentemente prescrito e recomendado pelo FDA para estudos de interação medicamentosa visando avaliar substratos da P-gp, utilizado em voluntários saudáveis ​​em dosagens de até 240 mg/D13-14. Caso contrário, a interação verapamil-tacrolimus foi caracterizada in vitro.

Também foi demonstrado que o efeito inibitório do verapamil em uma dose única de 120 mg administrada uma hora antes da administração de um substrato P-gp exibiu um ótimo poder de inibição.

A segurança das administrações de Advagraf® e Envarsus® já foram submetidas a vários ensaios de fase I em voluntários saudáveis, reforçando o conhecimento do seu perfil de segurança.

O objetivo do estudo é comparar o perfil de interação de Advagraf® e Envarsus® quando coadministrados com verapamil em indivíduos saudáveis ​​e fornecer orientações sobre o ajuste da dose de tacrolimus nesses casos.