P-糖蛋白抑制作用对两种他克莫司制剂药代动力学的影响：延长和缓释 (DIPLOID)
他克莫司是一种口服药物，有不同的配方：速释 (Prograf®)、缓释 (Advagraf®) 和一种名为 LCP-Tacro (Envarsus®) 的缓释药物，采用 Melt-Dose 工艺配制。
他克莫司是一种亲脂性大环内酯类药物，能够被动跨膜扩散。 其生物利用度显示出很大的个体差异，从 9% 到 43%。 实际上，他克莫司是 P-糖蛋白 (P-gp) 和细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 的底物。 P-gp是一种外排蛋白，主要位于肠、淋巴细胞、肾脏和血脑屏障上皮细胞的顶端。 因此，P-gp 限制了他克莫司的肠道再吸收及其扩散到其靶室（即淋巴细胞）中。 这种蛋白质的表达在整个消化道中是不同的，在回肠水平表达最大。 CYP3A4 是一种辅酶，在消化和肝脏水平上负责他克莫司 90% 以上的代谢。 P-gp 和 CYP3A4 都在他克莫司的吸收/扩散过程中起作用。
他克莫司的新制剂 LCP-Tacro (Envarsus®) 于 2014 年获得批准。 在肾移植的两项 III 期从头或转换 Prograf 试验中，将其功效与 Prograf 进行了比较。
对于他克莫司，存在强烈的个体间药代动力学变异性，迄今为止尚未完全表征。 生物利用度的变化可能部分解释了这种高度可变性。 不同的制剂在不同的胃肠道部位被吸收，这可以解释 Prograf/Advagraf 和 LCP-Tacro 形式之间的不同吸收。
这些发现提出了 P-gp 在解释制剂之间生物利用度差异方面的作用的问题。 因此，使用 P-gp 抑制剂可能会对暴露于不同的盖伦制剂产生不同的影响。
维拉帕米是 P-gp 和 CYP 3A4 的抑制剂，FDA 经常开处方并推荐用于旨在评估 P-gp 底物的药物相互作用研究，在健康志愿者中使用的剂量高达 240 mg/D13-14。 否则，维拉帕米-他克莫司相互作用已在体外表征。
还表明，在施用 P-gp 底物前一小时施用的 120 mg 单剂量维拉帕米的抑制作用表现出最佳抑制能力。
Advagraf® 和 Envarsus® 给药的安全性已经在健康志愿者中进行了几项 I 期试验，加强了对其安全性的了解。
该研究的目的是比较 Advagraf® 和 Envarsus® 在健康受试者中与维拉帕米共同给药时的相互作用情况，并为此类情况下的他克莫司剂量调整提供指南。
研究概览
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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-
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Rennes、法国、35055
- CHU de Rennes
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 成人（> 18 岁）
- 非吸烟者（至少 6 个月）
- 正常范围内的生物参数（血球计数、尿素、肌酐、AST、ALT、GGT、胆红素）
- BMI在18和25之间
- 接种了 Covid 19 疫苗
- 阴性尿液和血浆妊娠试验
- 在研究期间和最后一次研究治疗后的 10 天内采取有效的避孕措施（适用于有生育能力的女性和男性）
- 知情同意
排除标准：
- 参与另一项关于法国研究法的程序不相容的研究
- 与他克莫司的药物相互作用治疗
- 静息心律低于 50 bpm
- 心电图检测到心脏问题
- 癌症或癌症病史
- 慢性感染或慢性感染史
- 糖尿病或糖尿病病史
- 高血压或高血压病史
- 怀孕或哺乳
- 被剥夺自由（监管、监护或监禁）
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：其他
- 分配：随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：单身的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：A D B C
第 n°01 期：给予 3 mg 剂量的缓释他克莫司 (Advagraf®) 第 n°02 期：给予单次 120 mg 速释维拉帕米 (Isoptine®) 和 2 mg 剂量的 LCP-tacro ( Envarsus®) 第 n°03 期：施用 2 mg 剂量的 LCP-tacro (Envarsus®) Period n°04：施用单次 120 mg 剂量的速释维拉帕米 (Isoptine®) 和 3 mg 剂量的延长剂量-释放他克莫司 (Advagraf®)
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给予 3 毫克剂量的缓释他克莫司 (Advagraf®)
施用 2 mg 剂量的 LCP-tacro (Envarsus®)
给予单次 120 mg 速释维拉帕米 (Isoptine®) 和 3 mg 缓释他克莫司 (Advagraf®)
施用单次 120 mg 速释维拉帕米 (Isoptine®) 和 2 mg 剂量的 LCP-tacro (Envarsus®)
第一天将在 CIC UIC 采集 9 个采样点，每个采样点 7 毫升，最后一个采样点将在第二天早上给药后 24 小时进行。
将进行遗传分析，以确定您的新陈代谢酶和运输蛋白的特征。
为此目的，在第一阶段将额外抽取 7 ml 血管。
在这次访问中，将被要求签署以下同意书并执行：
这些结果应该是正常的。 |
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实验性的：B A C D
期间 n°01：给予 2 mg 剂量的 LCP-tacro (Envarsus®) 期间 n°02：给予 3 mg 剂量的缓释他克莫司 (Advagraf®) 期间 n°03：给予单次 120 mg速释维拉帕米 (Isoptine®) 剂量和 3 mg 缓释他克莫司 (Advagraf®) 期间 n°04：给予单次 120 mg 剂量的速释维拉帕米 (Isoptine®) 和 2 mg 剂量的LCP-tacro (Envarsus®)
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给予 3 毫克剂量的缓释他克莫司 (Advagraf®)
施用 2 mg 剂量的 LCP-tacro (Envarsus®)
给予单次 120 mg 速释维拉帕米 (Isoptine®) 和 3 mg 缓释他克莫司 (Advagraf®)
施用单次 120 mg 速释维拉帕米 (Isoptine®) 和 2 mg 剂量的 LCP-tacro (Envarsus®)
第一天将在 CIC UIC 采集 9 个采样点，每个采样点 7 毫升，最后一个采样点将在第二天早上给药后 24 小时进行。
将进行遗传分析，以确定您的新陈代谢酶和运输蛋白的特征。
为此目的，在第一阶段将额外抽取 7 ml 血管。
在这次访问中，将被要求签署以下同意书并执行：
这些结果应该是正常的。 |
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实验性的：C B D A
第 n°01 期：给予单次 120 mg 剂量的速释维拉帕米 (Isoptine®) 和 3 mg 剂量的缓释他克莫司 (Advagraf®) 第 n°02 期：给予 2 mg 剂量的 LCP-tacro (Envarsus®) 第 n°03 期：施用单次 120 mg 剂量的速释维拉帕米 (Isoptine®) 和 2 mg 剂量的 LCP-tacro (Envarsus®) 第 n°04 期：施用 3 mg 剂量的延长剂量-释放他克莫司 (Advagraf®)
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给予 3 毫克剂量的缓释他克莫司 (Advagraf®)
施用 2 mg 剂量的 LCP-tacro (Envarsus®)
给予单次 120 mg 速释维拉帕米 (Isoptine®) 和 3 mg 缓释他克莫司 (Advagraf®)
施用单次 120 mg 速释维拉帕米 (Isoptine®) 和 2 mg 剂量的 LCP-tacro (Envarsus®)
第一天将在 CIC UIC 采集 9 个采样点，每个采样点 7 毫升，最后一个采样点将在第二天早上给药后 24 小时进行。
将进行遗传分析，以确定您的新陈代谢酶和运输蛋白的特征。
为此目的，在第一阶段将额外抽取 7 ml 血管。
在这次访问中，将被要求签署以下同意书并执行：
这些结果应该是正常的。 |
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实验性的：D C A B
第 n°01 期：施用单次 120 mg 速释维拉帕米 (Isoptine®) 和 2 mg 剂量 LCP-tacro (Envarsus®) 第 n°02 期：施用单次 120 mg 速释维拉帕米(Isoptine®) 和 3 mg 剂量的缓释他克莫司 (Advagraf®) 第 n°03 期：给予 3 mg 剂量的缓释他克莫司 (Advagraf®) 第 n°04 期：给予 2 mg 剂量的LCP-tacro (Envarsus®)
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给予 3 毫克剂量的缓释他克莫司 (Advagraf®)
施用 2 mg 剂量的 LCP-tacro (Envarsus®)
给予单次 120 mg 速释维拉帕米 (Isoptine®) 和 3 mg 缓释他克莫司 (Advagraf®)
施用单次 120 mg 速释维拉帕米 (Isoptine®) 和 2 mg 剂量的 LCP-tacro (Envarsus®)
第一天将在 CIC UIC 采集 9 个采样点，每个采样点 7 毫升，最后一个采样点将在第二天早上给药后 24 小时进行。
将进行遗传分析，以确定您的新陈代谢酶和运输蛋白的特征。
为此目的，在第一阶段将额外抽取 7 ml 血管。
在这次访问中，将被要求签署以下同意书并执行：
这些结果应该是正常的。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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曲线下面积
大体时间：0 到 24 小时之间
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他克莫司血药浓度曲线下面积在 0 到 24 小时之间的变化。
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0 到 24 小时之间
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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最高潮
大体时间：Cmax Advagraf：2-3 小时，Cmax Envarsus：6-8 小时
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血液药代动力学参数：峰浓度（Cmax）
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Cmax Advagraf：2-3 小时，Cmax Envarsus：6-8 小时
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谷浓度
大体时间：24小时
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血液药代动力学参数：谷浓度（Cmin）
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24小时
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表观间隙
大体时间：0-24小时
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血液药代动力学参数：表观清除率 (Cl/F)
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0-24小时
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半衰期
大体时间：0-24小时
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血液药代动力学参数：半衰期 (T1/2)）。
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0-24小时
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AUC
大体时间：0-24小时
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细胞内药代动力学参数：AUC
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0-24小时
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最高潮
大体时间：Cmax Advagraf：2-3 小时，Cmax Envarsus：6-8 小时
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细胞内药代动力学参数：Cmax
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Cmax Advagraf：2-3 小时，Cmax Envarsus：6-8 小时
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最小值
大体时间：24小时
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胞内药代动力学参数：Cmin
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24小时
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置信度/频率
大体时间：0-24小时
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细胞内药代动力学参数：Cl/F
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0-24小时
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T1/2
大体时间：0-24小时
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胞内药代动力学参数：T1/2
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0-24小时
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ABCB1基因型
大体时间：第 0 天
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ABCB1基因型
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第 0 天
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其他基因型
大体时间：第 0 天
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编码代谢（CYP3A4、CYP3A5……）或药物转运（CNT3……）的其他感兴趣的基因型。
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第 0 天
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- 35RC19_8877_DIPLOID
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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处理A的临床试验
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