2 つのタクロリムス製剤の薬物動態に対する P-グリポタンパク質阻害効果: 持続放出および持続放出 (DIPLOID)
タクロリムスは、即時放出 (Prograf®)、持続放出 (Advagraf®)、LCP-Tacro (Envarsus®) と呼ばれる徐放性のもので、メルトドーズ プロセスを使用して処方されます。
タクロリムスは、受動的な膜貫通拡散が可能な親油性マクロライド系薬剤です。 そのバイオアベイラビリティは、9 ~ 43% という大きな個人間変動を示します。 実際、タクロリムスは P 糖タンパク質 (P-gp) およびシトクロム P450 3A4 (CYP3A4) の基質です。 P-gp は、主に腸、リンパ球、腎臓、および血液脳関門の上皮の頂点に位置する排出タンパク質です。 したがって、P-gp はタクロリムスの腸内再吸収を制限し、標的コンパートメント (リンパ球など) への拡散も制限します。 このタンパク質の発現は消化管全体で異なり、回腸レベルで最大の発現を示します。 CYP3A4 は、消化器および肝臓レベルで、タクロリムスの代謝の 90% 以上を担う補酵素です。 P-gp と CYP3A4 の両方が、タクロリムスの吸収/拡散プロセスで役割を果たします。
タクロリムスの新しい製剤、LCP-Tacro (Envarsus®) が 2014 年に承認されました。 その有効性は、腎臓移植における 2 つの第 III 相 de novo またはスイッチ Prograf® 試験で Prograf® と比較されました。
タクロリムスには、個人間の強い薬物動態変動があり、今日まで完全には特徴付けられていません。 バイオアベイラビリティの変動が、この高い変動性を部分的に説明している可能性があります。 異なる製剤は異なる胃腸部位で再吸収され、プログラフ/アドバグラフと LCP-タクロの形態の間で吸収が異なることを説明できます。
これらの発見は、製剤間のバイオアベイラビリティーの違いを説明する上での P-gp の役割について疑問を投げかけています。 したがって、P-gp 阻害剤の使用は、異なるガレヌス製剤への曝露に対して異なる影響を与える可能性があります。
ベラパミルは、P-gp および CYP 3A4 の阻害剤であり、P-gp 基質の評価を目的とした薬物間相互作用研究のために FDA によって頻繁に処方および推奨されており、最大 240 mg/D13-14 の用量で健康なボランティアに使用されます。 そうでなければ、ベラパミルとタクロリムスの相互作用は in vitro で特徴付けられています。
P-gp基質の投与の1時間前に投与された120mgの単一用量でのベラパミルの阻害効果が、最適な阻害力を示したことも示されている。
Advagraf® および Envarsus® 投与の安全性は、健康なボランティアを対象とした複数の第 I 相試験にすでにかけられており、安全性プロファイルに関する知識が強化されています。
この研究の目的は、健康な被験者にベラパミルと併用投与した場合の Advagraf® と Envarsus® の相互作用プロファイルを比較し、そのような場合のタクロリムスの用量調整に関するガイドラインを提供することです。
調査の概要
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前:Marie LE NAOU
- 電話番号:33 299282555
- メール:marie.lenaou@chu-rennes.fr
研究連絡先のバックアップ
- 名前:Bruno Laviolle
- メール:bruno.laviolle@chu-rennes.fr
研究場所
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-
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Rennes、フランス、35055
- 募集
- CHU de Rennes
-
コンタクト:
- Bruno Laviolle
- メール:bruno.laviolle@chu-rennes.fr
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コンタクト:
- Florian LEMAITRE
- メール:Florian.LEMAITRE@chu-rennes.fr
-
副調査官:
- Fabrice Lainé
-
主任研究者:
- Bruno Laviolle
-
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 大人 (> 18 歳)
- 非喫煙者 (少なくとも 6 か月間)
- -正常範囲内の生物学的パラメータ(血球数、尿素、クレアチニン、AST、ALT、GGT、ビリルビン)
- BMIが18~25以内
- Covid 19に対するワクチン接種済み
- 陰性尿および血漿妊娠検査
- -研究期間中および研究治療の最後の投与後10日間効果的な避妊をしている(妊娠の可能性のある女性および男性の場合)
- インフォームドコンセント
除外基準:
- フランスの研究に関する法律に関して、互換性のない手続きを伴う別の研究への参加
- タクロリムスとの薬物相互作用による治療
- 安静時心拍リズムが 50 bpm 未満
- 心電図で心臓の問題が検出されました
- がんまたはがんの病歴
- -慢性感染症または慢性感染症の病歴
- 糖尿病または糖尿病の病歴
- 高血圧または高血圧の病歴
- 妊娠または授乳
- 自由の剥奪(保佐、後見、または投獄)
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:他の
- 割り当て:ランダム化
- 介入モデル:クロスオーバー割り当て
- マスキング:独身
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的:A D B C
期間 n°01: 持続放出タクロリムス (アドバグラフ®) 3 mg の投与 期間 n°02: 即時放出ベラパミル (イソプチン®) 120 mg の単回投与および LCP-タクロ 2 mg の投与 ( Envarsus®) 期間 n°03:2 mg 用量の LCP-tacro (Envarsus®)の投与 期間 n°04:単回 120 mg 用量の即時放出ベラパミル (Isoptine®)および 3 mg 用量の長期投与-タクロリムス(Advagraf®)の放出
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徐放性タクロリムス(アドバグラフ®)3mg投与
LCP-tacro (Envarsus®) 2 mg の投与
即時放出ベラパミル(Isoptine®)120 mg の単回投与と持続放出タクロリムス(Advagraf®)3 mg の投与
即時放出ベラパミル (Isoptine®) 120 mg の単回投与と LCP-tacro (Envarsus®) 2 mg の投与
CIC UICで初日にそれぞれ7mlの9つのサンプリングポイントが採取され、最後のサンプリングポイントは翌朝の投与から24時間後に行われます。
代謝における酵素と輸送タンパク質の特性を決定するための遺伝子分析が行われます。
最初の期間中に、この目的のために追加の 7 ml の採血管が引き出されます。
この訪問中に、次の同意書に署名するよう求められ、それが実行されます。
これらの結果は正常なはずです。 |
実験的:B A C D
期間 n°01: LCP-tacro (Envarsus®) 2 mg 投与 期間 n°02: 徐放性タクロリムス (Advagraf®) 3 mg 投与 期間 n°03: 120 mg 単回投与即時放出ベラパミル(Isoptine®)の用量および持続放出タクロリムス(Advagraf®)の 3 mg 用量の投与 期間 n°04:即時放出ベラパミル(Isoptine®)の単回 120 mg 用量および 2 mg 用量のLCP-tacro (Envarsus®)
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徐放性タクロリムス(アドバグラフ®)3mg投与
LCP-tacro (Envarsus®) 2 mg の投与
即時放出ベラパミル(Isoptine®)120 mg の単回投与と持続放出タクロリムス(Advagraf®)3 mg の投与
即時放出ベラパミル (Isoptine®) 120 mg の単回投与と LCP-tacro (Envarsus®) 2 mg の投与
CIC UICで初日にそれぞれ7mlの9つのサンプリングポイントが採取され、最後のサンプリングポイントは翌朝の投与から24時間後に行われます。
代謝における酵素と輸送タンパク質の特性を決定するための遺伝子分析が行われます。
最初の期間中に、この目的のために追加の 7 ml の採血管が引き出されます。
この訪問中に、次の同意書に署名するよう求められ、それが実行されます。
これらの結果は正常なはずです。 |
実験的:C B D A
期間 n°01: 単回 120 mg の速放性ベラパミル (Isoptine®) と 3 mg の徐放性タクロリムス (Advagraf®) の投与 期間 n°02: 2 mg の LCP-tacro の投与(Envarsus®) 期間 n°03: 即時放出ベラパミル (Isoptine®) の 120 mg 単回投与および LCP-tacro (Envarsus®) 2 mg の投与 期間 n°04: 3 mg の長期投与-タクロリムス(Advagraf®)の放出
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徐放性タクロリムス(アドバグラフ®)3mg投与
LCP-tacro (Envarsus®) 2 mg の投与
即時放出ベラパミル(Isoptine®)120 mg の単回投与と持続放出タクロリムス(Advagraf®)3 mg の投与
即時放出ベラパミル (Isoptine®) 120 mg の単回投与と LCP-tacro (Envarsus®) 2 mg の投与
CIC UICで初日にそれぞれ7mlの9つのサンプリングポイントが採取され、最後のサンプリングポイントは翌朝の投与から24時間後に行われます。
代謝における酵素と輸送タンパク質の特性を決定するための遺伝子分析が行われます。
最初の期間中に、この目的のために追加の 7 ml の採血管が引き出されます。
この訪問中に、次の同意書に署名するよう求められ、それが実行されます。
これらの結果は正常なはずです。 |
実験的:D C A B
期間 n°01: 単回 120 mg 用量の即時放出ベラパミル (Isoptine®) および 2 mg 用量の LCP-tacro (Envarsus®) の投与 期間 n°02: 単回 120 mg 用量の即時放出ベラパミルの投与(イソプチン®) および持続放出型タクロリムス (アドバグラフ®) 3 mg の投与 期間 n°03: 持続放出型タクロリムス (アドバグラフ®) の 3 mg 用量の投与LCP-tacro (Envarsus®)
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徐放性タクロリムス(アドバグラフ®)3mg投与
LCP-tacro (Envarsus®) 2 mg の投与
即時放出ベラパミル(Isoptine®)120 mg の単回投与と持続放出タクロリムス(Advagraf®)3 mg の投与
即時放出ベラパミル (Isoptine®) 120 mg の単回投与と LCP-tacro (Envarsus®) 2 mg の投与
CIC UICで初日にそれぞれ7mlの9つのサンプリングポイントが採取され、最後のサンプリングポイントは翌朝の投与から24時間後に行われます。
代謝における酵素と輸送タンパク質の特性を決定するための遺伝子分析が行われます。
最初の期間中に、この目的のために追加の 7 ml の採血管が引き出されます。
この訪問中に、次の同意書に署名するよう求められ、それが実行されます。
これらの結果は正常なはずです。 |
この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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曲線下面積
時間枠:0 ~ 24 時間
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0 ~ 24 時間のタクロリムス血中濃度の曲線下面積の変化。
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0 ~ 24 時間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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Cmax
時間枠:Cmax Advagraf: 2 ~ 3 時間、Cmax Envarsus: 6 ~ 8 時間
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血中薬物動態パラメータ:ピーク濃度(Cmax)
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Cmax Advagraf: 2 ~ 3 時間、Cmax Envarsus: 6 ~ 8 時間
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トラフ濃度
時間枠:24時間
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血中薬物動態パラメータ:トラフ濃度(Cmin)
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24時間
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見掛けクリアランス
時間枠:0~24時間
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血中薬物動態パラメータ: 見かけのクリアランス (Cl/F)
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0~24時間
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人生の半分
時間枠:0~24時間
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血中薬物動態パラメーター: 半減期 (T1/2))。
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0~24時間
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AUC
時間枠:0~24時間
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細胞内薬物動態パラメータ: AUC
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0~24時間
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Cmax
時間枠:Cmax Advagraf: 2 ~ 3 時間、Cmax Envarsus: 6 ~ 8 時間
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細胞内薬物動態パラメータ: Cmax
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Cmax Advagraf: 2 ~ 3 時間、Cmax Envarsus: 6 ~ 8 時間
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チミン
時間枠:24時間
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細胞内薬物動態パラメータ:Cmin
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24時間
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CI/F
時間枠:0~24時間
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細胞内薬物動態パラメーター: Cl/F
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0~24時間
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T1/2
時間枠:0~24時間
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細胞内薬物動態パラメータ:T1/2
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0~24時間
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ABCB1遺伝子型
時間枠:0日目
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ABCB1遺伝子型
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0日目
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その他の遺伝子型
時間枠:0日目
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代謝 (CYP3A4、CYP3A5…) または薬物輸送 (CNT3…) をコードするその他の対象遺伝子型。
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0日目
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
その他の研究ID番号
- 35RC19_8877_DIPLOID
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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治療Aの臨床試験
-
Washington State UniversityNational Institute on Drug Abuse (NIDA)完了
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Reistone Biopharma Company Limited完了
-
Avacen, Inc.University of California, San Diego; San Diego Veterans Healthcare System完了