Effet d'inhibition de la P-glypoprotéine sur la pharmacocinétique de deux formulations de tacrolimus : libération prolongée et prolongée (DIPLOID)

Le tacrolimus est un médicament administré par voie orale disponible sous différentes formulations : à libération immédiate (Prograf®), à libération prolongée (Advagraf®) et à libération prolongée nommée LCP-Tacro (Envarsus®), formulées selon le procédé Melt-Dose.

Le tacrolimus est un médicament macrolide lipophile capable de diffusion transmembranaire passive. Sa biodisponibilité affiche une grande variabilité interindividuelle, de 9 à 43 %. En effet, le tacrolimus est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). La P-gp est une protéine d'efflux principalement localisée au sommet des épithéliums de l'intestin, des lymphocytes, des reins et de la barrière hémato-encéphalique. La P-gp limite donc la résorption intestinale du tacrolimus ainsi que sa diffusion dans son compartiment cible (i.e. le lymphocyte. L'expression de cette protéine est différente dans tout le tube digestif avec une expression maximale au niveau iléal. Le CYP3A4 est une coenzyme responsable de plus de 90% du métabolisme du tacrolimus, au niveau digestif et hépatique. La P-gp et le CYP3A4 jouent tous deux un rôle dans le processus d'absorption/diffusion du tacrolimus.

Une nouvelle formulation de tacrolimus, LCP-Tacro, (Envarsus®) a été approuvée en 2014. Son efficacité a été comparée à Prograf® dans deux essais de phase III de novo ou switch Prograf® en transplantation rénale.

Avec le tacrolimus, il existe une forte variabilité pharmacocinétique interindividuelle qui, à ce jour, n'est pas totalement caractérisée. Les variations de biodisponibilité peuvent expliquer en partie cette forte variabilité. Les différentes formulations sont résorbées au niveau de sites gastro-intestinaux distincts, ce qui pourrait expliquer des absorptions différentes entre les formes Prograf/Advagraf et LCP-Tacro.

Ces résultats soulèvent la question du rôle de la P-gp dans l'explication de la différence de biodisponibilité entre les formulations. L'utilisation d'un inhibiteur de la P-gp pourrait donc avoir un impact différent sur l'exposition à différentes formulations galéniques.

Le vérapamil est un inhibiteur de la P-gp et du CYP 3A4, fréquemment prescrit et recommandé par la FDA pour les études d'interactions médicamenteuses visant à évaluer les substrats de la P-gp, utilisés chez des volontaires sains à des doses allant jusqu'à 240 mg/J13-14. Sinon, l'interaction vérapamil-tacrolimus a été caractérisée in vitro.

Il a également été montré que l'effet inhibiteur du vérapamil à une dose unique de 120 mg administrée une heure avant l'administration d'un substrat de la P-gp présentait un pouvoir d'inhibition optimal.

La sécurité des administrations d'Advagraf® et d'Envarsus® a déjà fait l'objet de plusieurs essais de phase I chez des volontaires sains renforçant la connaissance de leur profil de sécurité.

L'objectif de l'étude est de comparer le profil d'interaction d'Advagraf® et d'Envarsus® lorsqu'ils sont co-administrés avec du vérapamil chez des sujets sains et de fournir des lignes directrices sur l'ajustement posologique du tacrolimus dans de tels cas.