Hemmwirkung von P-Glypoprotein auf die Pharmakokinetik von zwei Tacrolimus-Formulierungen: Retardiert und Retardiert (DIPLOID)

Tacrolimus ist ein oral verabreichtes Medikament, das in verschiedenen Formulierungen erhältlich ist: mit sofortiger Freisetzung (Prograf®), mit verlängerter Freisetzung (Advagraf®) und mit verlängerter Freisetzung namens LCP-Tacro (Envarsus®), formuliert nach dem Melt-Dose-Verfahren.

Tacrolimus ist ein lipophiles Makrolid-Medikament, das zur passiven Transmembrandiffusion fähig ist. Seine Bioverfügbarkeit weist eine große interindividuelle Variabilität von 9 bis 43 % auf. Tatsächlich ist Tacrolimus ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). P-gp ist ein Efflux-Protein, das hauptsächlich an der Spitze der Epithelien des Darms, der Lymphozyten, der Niere und der Blut-Hirn-Schranke lokalisiert ist. P-gp begrenzt daher die intestinale Resorption von Tacrolimus und auch seine Diffusion in sein Zielkompartiment (d. h. die Lymphozyten. Die Expression dieses Proteins ist im gesamten Verdauungstrakt unterschiedlich, wobei die maximale Expression auf der Ebene des Ileums liegt. CYP3A4 ist ein Coenzym, das für mehr als 90 % des Metabolismus von Tacrolimus auf Verdauungs- und Leberebene verantwortlich ist. Sowohl P-gp als auch CYP3A4 spielen eine Rolle im Absorptions-/Diffusionsprozess von Tacrolimus.

Eine neue Formulierung von Tacrolimus, LCP-Tacro, (Envarsus®) wurde 2014 zugelassen. Seine Wirksamkeit wurde in zwei Phase-III-De-novo- oder Switch-Prograf®-Studien bei Nierentransplantationen mit Prograf® verglichen.

Bei Tacrolimus gibt es eine starke interindividuelle pharmakokinetische Variabilität, die bisher nicht vollständig charakterisiert wurde. Schwankungen in der Bioverfügbarkeit können diese hohe Variabilität teilweise erklären. Die unterschiedlichen Formulierungen werden an unterschiedlichen Stellen im Magen-Darm-Trakt resorbiert, was die unterschiedliche Resorption zwischen Prograf/Advagraf- und LCP-Tacro-Formen erklären könnte.

Diese Befunde werfen die Frage nach der Rolle von P-gp bei der Erklärung des Unterschieds in der Bioverfügbarkeit zwischen Formulierungen auf. Die Anwendung eines P-gp-Inhibitors könnte daher unterschiedliche Auswirkungen auf die Exposition gegenüber verschiedenen galenischen Formulierungen haben.

Verapamil ist ein Inhibitor von P-gp und CYP 3A4, der häufig von der FDA für Arzneimittelwechselwirkungsstudien verschrieben und empfohlen wird, die auf die Bewertung von P-gp-Substraten abzielen und bei gesunden Freiwilligen in Dosierungen von bis zu 240 mg/Tag13-14 verwendet werden. Ansonsten wurde eine Verapamil-Tacrolimus-Wechselwirkung in vitro charakterisiert.

Es wurde auch gezeigt, dass die Hemmwirkung von Verapamil bei einer Einzeldosis von 120 mg, verabreicht eine Stunde vor der Verabreichung eines P-gp-Substrats, eine optimale Hemmkraft aufwies.

Die Sicherheit der Verabreichung von Advagraf® und Envarsus® wurde bereits mehreren Phase-I-Studien an gesunden Freiwilligen unterzogen, die das Wissen über ihr Sicherheitsprofil bestätigen.

Ziel der Studie ist es, das Wechselwirkungsprofil von Advagraf® und Envarsus® bei gleichzeitiger Verabreichung mit Verapamil bei gesunden Probanden zu vergleichen und Leitlinien zur Anpassung der Tacrolimus-Dosis in solchen Fällen bereitzustellen.