P-glypoproteïne-remmingseffect op de farmacokinetiek van twee tacrolimusformuleringen: verlengde en verlengde afgifte (DIPLOID)

Tacrolimus is een geneesmiddel dat oraal wordt toegediend en verkrijgbaar is in verschillende formuleringen: onmiddellijke afgifte (Prograf®), verlengde afgifte (Advagraf®) en een variant met verlengde afgifte genaamd LCP-Tacro (Envarsus®), geformuleerd volgens het Melt-Dose-proces.

Tacrolimus is een lipofiel macrolidegeneesmiddel dat in staat is tot passieve transmembraandiffusie. De biologische beschikbaarheid vertoont een grote interindividuele variabiliteit, van 9 tot 43%. Tacrolimus is inderdaad een substraat van P-glycoproteïne (P-gp) en cytochroom P450 3A4 (CYP3A4). P-gp is een efflux-eiwit dat zich voornamelijk aan de top van het epitheel van de darm, lymfocyten, nieren en bloed-hersenbarrière bevindt. P-gp beperkt daarom de intestinale resorptie van tacrolimus en ook de diffusie ervan naar het doelcompartiment (d.w.z. de lymfocyten). De expressie van dit eiwit is verschillend in het hele spijsverteringskanaal met maximale expressie op ileumniveau. CYP3A4 is een co-enzym dat verantwoordelijk is voor meer dan 90% van het metabolisme van tacrolimus, op spijsverterings- en leverniveau. Zowel P-gp als CYP3A4 spelen een rol bij het absorptie/diffusieproces van tacrolimus.

Een nieuwe formulering van tacrolimus, LCP-Tacro, (Envarsus®) werd in 2014 goedgekeurd. De werkzaamheid ervan werd vergeleken met Prograf® in twee fase III de novo of switch Prograf® studies bij niertransplantatie.

Bij tacrolimus is er een sterke interindividuele farmacokinetische variabiliteit die tot op heden niet volledig is gekarakteriseerd. Variaties in biologische beschikbaarheid kunnen deze hoge variabiliteit gedeeltelijk verklaren. De verschillende formuleringen worden op verschillende gastro-intestinale plaatsen geresorbeerd, wat de verschillende absorptie tussen Prograft/Advagraf- en LCP-Tacro-vormen zou kunnen verklaren.

Deze bevindingen roepen de vraag op van de rol van P-gp bij het verklaren van het verschil in biologische beschikbaarheid tussen formuleringen. Het gebruik van een P-gp-remmer zou daarom een ​​verschillende invloed kunnen hebben op de blootstelling aan verschillende galenische formuleringen.

Verapamil is een remmer van P-gp en CYP 3A4, die vaak wordt voorgeschreven en aanbevolen door de FDA voor geneesmiddeleninteractiestudies gericht op het evalueren van P-gp-substraten, gebruikt bij gezonde vrijwilligers in doseringen tot 240 mg/D13-14. Anders is de verapamil-tacrolimus-interactie in vitro gekarakteriseerd.

Ook is aangetoond dat het remmende effect van verapamil bij een enkele dosis van 120 mg, toegediend één uur voorafgaand aan de toediening van een P-gp-substraat, een optimaal remmend vermogen vertoonde.

De veiligheid van Advagraf®- en Envarsus®-toedieningen is al onderworpen aan verschillende fase I-onderzoeken bij gezonde vrijwilligers die de kennis van hun veiligheidsprofiel versterken.

Het doel van de studie is om het interactieprofiel van Advagraf® en Envarsus® bij gelijktijdige toediening met verapamil bij gezonde proefpersonen te vergelijken en om in dergelijke gevallen richtlijnen te geven voor aanpassing van de tacrolimusdosering.