Uno studio di fase 1b, in aperto, per la determinazione della dose per valutare la sicurezza di Tivozanib (AV-951) in combinazione con Temsirolimus in soggetti con carcinoma a cellule renali metastatico

Criterio di inclusione:

• ≥ 18 anni maschi o femmine
• Carcinoma a cellule renali confermato istologicamente con una componente a cellule chiare
• Malattia progressiva documentata
• Malattia misurabile secondo i criteri RECIST
• Non più di 1 precedente terapia mirata al recettore VEGF; nessun precedente trattamento con temsirolimus o altri farmaci mirati alla via mTOR
• Karnofsky performance status > 70%; aspettativa di vita ≥ 3 mesi
• Capacità di dare il consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Ipersensibilità nota al temsirolimus o ai suoi metaboliti (incluso il sirolimus), al polisorbato 80 o a qualsiasi altro componente della formulazione del temsirolimus
• Tumori primari del SNC; metastasi attive del SNC
• Neoplasie ematologiche (tra cui leucemia in qualsiasi forma, linfoma e mieloma multiplo)

• Qualsiasi delle seguenti anomalie ematologiche:

  • Emoglobina < 9,0 g/dL
  • ANC < 1500 per mm3
  • Conta piastrinica < 100.000 per mm3

• Qualsiasi delle seguenti anomalie chimiche del siero:

  • Colesterolo sierico a digiuno > 350 mg/dL
  • Trigliceridi a digiuno > 400 mg/dL
  • Bilirubina totale > 1,5 × ULN
  • AST o ALT > 2,5 × ULN (o > 5 x ULN in soggetti con metastasi epatiche)
  • Albumina sierica < 3,0 g/dL
  • Creatina > 1,5 × ULN (o CLCR calcolato
  • Proteinuria > 2,5 g/24 ore o 3+ con dipstick urinario

• Malattie cardiovascolari significative, tra cui:

  • Insufficienza ventricolare sinistra clinicamente sintomatica attiva
  • Ipertensione attiva (pressione diastolica > 100 mmHg). I soggetti con una storia di ipertensione devono aver assunto dosi stabili di farmaci antipertensivi per ≥ 4 settimane
  • Ipertensione incontrollata: pressione sanguigna >140/90 mmHg con 2 o più farmaci antipertensivi
  • Infarto del miocardio entro 3 mesi prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Soggetti con guarigione ritardata di ferite, ulcere e/o fratture ossee
• Ipertensione polmonare o polmonite
• Infezione grave/attiva; infezione che richiede antibiotici parenterali
• Recupero inadeguato da qualsiasi precedente procedura chirurgica; procedura chirurgica maggiore entro 6 settimane prima dell'ingresso nello studio
• Disturbo psichiatrico non controllato, stato mentale alterato che preclude il consenso informato o test necessari
• Incapacità di rispettare i requisiti del protocollo
• Emottisi in corso o anamnesi di sanguinamento clinicamente significativo
• Incidente cerebrovascolare entro 12 mesi dall'ingresso nello studio o malattia vascolare periferica con claudicatio nel camminare per meno di 1 isolato
• Trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi dall'ingresso nello studio e/o continua necessità di terapia anticoagulante orale o parenterale a dose piena
• Soggetti con un secondo tumore maligno primario "attualmente attivo" diverso dai tumori cutanei non melanoma. I soggetti non sono considerati affetti da un tumore maligno "attualmente attivo" se hanno completato la terapia antitumorale e sono considerati dal loro medico a rischio < 30% di recidiva.
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Malattia da immunosoppressione genetica o acquisita concomitante nota come l'HIV

Farmaci vietati:

• Terapia mirata al recettore VEGF (VEGFR) nelle 4 settimane precedenti e durante lo studio
• Altri inibitori della trasduzione del segnale, anticorpi monoclonali, ecc., entro 4 settimane prima e durante lo studio
• Immunoterapia o modificatori della risposta biologica entro 4 settimane prima e durante lo studio

• Terapia ormonale sistemica nelle 4 settimane precedenti e durante lo studio, ad eccezione di:

  • Terapia ormonale per la stimolazione dell'appetito o la contraccezione
  • Preparazioni glucocorticoidi nasali, oftalmiche e topiche
  • Terapia sostitutiva orale per insufficienza surrenalica
  • Terapia steroidea di mantenimento a basso dosaggio per altre condizioni
• Preparazioni/integratori a base di erbe (ad eccezione di un integratore multivitaminico/minerale giornaliero non contenente componenti a base di erbe) nelle 2 settimane precedenti o durante lo studio
• Qualsiasi terapia sperimentale 4 settimane prima e durante lo studio

• Radioterapia:

  • Almeno 2 settimane dalla precedente radioterapia locale (ossia, coinvolgente
  • Almeno 4 settimane dalla precedente radioterapia che coinvolge ≥ 25% del midollo osseo
• Trattamento con induttori o inibitori del CYP3A4 durante lo studio