Gli effetti dell'immunostimolazione con GM-CSF o IFN-y sull'immunoparalisi dopo endotossiemia umana

Il corpo umano conosce una reazione immunologica bifasica alla sepsi. In primo luogo, avviene la reazione pro-infiammatoria, caratterizzata dal rilascio di citochine pro-infiammatorie come il TNF-α, come reazione alle tossine batteriche. In secondo luogo, sorge la reazione antinfiammatoria controregolatoria. Questa fase agisce come feedback negativo sull'infiammazione mediante l'inibizione delle citochine pro-infiammatorie. Questo è chiamato "immunoparalisi", uno stato immunosoppressivo pronunciato, che rende i pazienti vulnerabili alle infezioni opportunistiche. La maggior parte dei pazienti settici sopravvive alla fase proinfiammatoria iniziale, ma muore durante questa seconda fase. La ricerca in passato ha dimostrato che la terapia immunostimolante con GM-CSF o IFN-γ ha effetti promettenti sulla reazione proinfiammatoria durante l'immunoparalisi ex vivo . Entrambi i farmaci sono noti per i loro effetti immunostimolatori. Recenti studi pilota hanno dimostrato in pazienti settici che la disattivazione di monociti di lunga durata nella sepsi ex vivo può essere invertita da questi due immunostimolanti. Tuttavia, il meccanismo e l'entità del recupero dell'immunoparalisi possono essere diversi tra i due composti. In precedenza è stato dimostrato che l'endotossiemia umana (indotta da LPS), porta a una marcata immunosoppressione in individui sani, caratterizzati da uno stato refrattario transitorio a una successiva sfida con LPS (tolleranza all'endotossina). Di conseguenza, l'endotossiemia umana può fungere da modello standardizzato e controllato per l'immunoparalisi indotta da sepsi. Fino ad ora, tutti gli studi si sono concentrati sulla tolleranza ex vivo. Tuttavia, abbiamo recentemente dimostrato che la condizione ex vivo non è completamente rappresentativa della situazione in vivo. Ex vivo, la tolleranza dei leucociti all'LPS si risolve entro un giorno, mentre l'immunoparalisi in vivo persiste per due settimane. In questo progetto, indagheremo gli effetti sia di GM-CSF che di IFN-γ in un modo randomizzato parallelo in doppio cieco controllato con placebo sull'immunoparalisi dopo endotossiemia umana, sia in vitro che in vivo. Di conseguenza, speriamo di ottenere maggiori informazioni sulla fisiopatologia dell'immunoparalisi indotta da sepsi e quindi di sviluppare nuove terapie immunostimolanti che migliorino l'esito del paziente