Terapia genica per la leucodistrofia metacromatica (MLD)
1 dicembre 2025 aggiornato da: Orchard Therapeutics
Uno studio clinico di fase I/II sulla terapia genica con cellule staminali ematopoietiche per il trattamento della leucodistrofia metacromatica
Questo studio clinico di fase I/II consiste nell'applicazione della terapia genica basata su vettori lentivirali a pazienti affetti da leucodistrofia metacromatica (MLD), un raro disturbo da accumulo lisosomiale ereditario (LSD) derivante da mutazioni nel gene che codifica per l'arilsolfatasi A (ARSA) enzima.
Il medicinale è costituito da cellule staminali/progenitrici ematopoietiche CD34+ autologhe in cui viene introdotto un cDNA di ARSA funzionale mediante vettori lentivirali pseudotipizzati VSV-G di 3a generazione.
Panoramica dello studio
Stato
Stato
Completato
Condizioni
Condizioni
Intervento / Trattamento
Intervento / Trattamento
Tipo di studio
Tipo di studio
Interventistico
Iscrizione (Effettivo)
Iscrizione
20
Fase
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.
Luoghi di studio
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Milan, Italia, 20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
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Criteri di partecipazione
I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.
Criteri di ammissibilità
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Non più vecchio di 3 anni (Bambino)
Accetta volontari sani
No
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Pazienti con MLD presintomatici con la variante tardo infantile;
- Pazienti con MLD pre o precocemente sintomatica con la variante precoce giovanile;
- Pazienti per i quali è stato ottenuto il consenso informato firmato da un genitore/tutore.
Criteri di esclusione:
- pazienti positivi per HIV RNA e/o HCV RNA e/o HBV DNA;
- Pazienti affetti da patologie neoplastiche;
- Pazienti con alterazioni citogenetiche tipiche di MDS/AML;
- Pazienti con funzioni di organi terminali o qualsiasi altra grave malattia che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all'ingresso in questo studio;
- Pazienti arruolati in altri studi/altri approcci terapeutici che potrebbero diventare disponibili;
- Paziente sottoposto a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche nei sei mesi precedenti;
- Paziente sottoposto a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche con evidenza di cellule residue di origine donatrice.
Piano di studio
Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Numero di armi
1
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / ArmGruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / TrattamentoIntervento / Trattamento |
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Sperimentale: Terapia genica OTL-200
Cellule CD34+ trasdotte ex vivo con vettore lentivirale che codifica il cDNA dell'ARSA
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Cellule staminali/progenitrici emopoietiche autologhe raccolte dal midollo osseo e trasdotte ex vivo con un vettore lentivirale che codifica il cDNA dell'ARSA umano
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Miglioramento del punteggio della misura della funzione motoria lorda (GMFM).
Lasso di tempo: 24 mesi dopo il trattamento
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Un miglioramento del 10% del punteggio GMFM totale nei pazienti trattati, rispetto ai punteggi GMFM nella popolazione storica di controllo MLD, valutato 24 mesi dopo il trattamento.
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24 mesi dopo il trattamento
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Aumento dell'attività residua dell'arilsolfatasi A (ARSA).
Lasso di tempo: 24 mesi dopo il trattamento
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Un aumento significativo dell'attività residua dell'ARSA rispetto ai valori pre-trattamento, misurati in cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) totali
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24 mesi dopo il trattamento
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Sicurezza correlata al regime di condizionamento
Lasso di tempo: a +60 giorni dal trapianto
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L'assenza di fallimento dell'attecchimento o di ricostituzione ematopoietica ritardata (aplasia prolungata), definita come conta assoluta dei neutrofili (ANC) <500/µl, senza evidenza di recupero del midollo osseo (BM), che richiede una somministrazione di supporto cellulare.
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a +60 giorni dal trapianto
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Tossicità correlata al regime di condizionamento
Lasso di tempo: 3 anni dopo il trattamento
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L'assenza di tossicità correlata al regime, come determinato da una sorveglianza degli eventi avversi (AE) (NCI ≥2) e dei parametri di laboratorio (NCI ≥3) che verranno applicati nel follow-up a breve e lungo termine dei pazienti trattati al fine di valutare il grado di morbilità associato al regime di condizionamento
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3 anni dopo il trattamento
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La sicurezza e la tollerabilità a breve termine dell'infusione di cellule trasdotte da lentivirali
Lasso di tempo: 48 ore dopo l'infusione del trattamento
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Sarà valutato sulla base della segnalazione degli eventi avversi e del monitoraggio delle reazioni sistemiche all'infusione di cellule (febbre, tachicardia, nausea e vomito, dolori articolari, rash cutaneo).
La valutazione consisterà anche nell'assenza di reazioni avverse gravi (SAR) entro 48 ore dall'infusione.
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48 ore dopo l'infusione del trattamento
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La sicurezza a lungo termine dell'infusione di cellule trasdotte da lentivirali
Lasso di tempo: basale, 1, 3, 6 e 12 mesi dopo il trattamento, quindi una volta all'anno
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Assenza di replicazione Competent Lentivirus: valutato mediante test ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) per l'antigene sierico del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) p24.
Il risultato positivo del test HIV p24 è soggetto a test di secondo livello, tra cui: a) PCR del DNA per l'involucro del virus della stomatite vescicolare G (VSV-G) (PBMC) e b) PCR della trascrizione inversa (RT) per l'acido ribonucleico HIV-pol (RNA) ( plasma).
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basale, 1, 3, 6 e 12 mesi dopo il trattamento, quindi una volta all'anno
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La sicurezza a lungo termine dell'infusione di cellule trasdotte da lentivirali
Lasso di tempo: basale, 3, 6 e 12 mesi dopo il trattamento, quindi una volta all'anno
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Assenza di proliferazione clonale anormale: monitorata mediante sorveglianza clinica e di laboratorio, analisi del repertorio TCR Vβ ed esame del midollo osseo.
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basale, 3, 6 e 12 mesi dopo il trattamento, quindi una volta all'anno
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La sicurezza a lungo termine dell'infusione di cellule trasdotte da lentivirali
Lasso di tempo: 6 e 12 mesi dopo il trattamento, poi una volta all'anno
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Verrà inoltre eseguita l'analisi del sito di integrazione del vettore lentivirale
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6 e 12 mesi dopo il trattamento, poi una volta all'anno
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Misure di risultato secondarie
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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L'assenza di risposte immunitarie contro il transgene (analisi immunoblot).
Lasso di tempo: basale, 3, 6 e 12 mesi dopo il trattamento, quindi una volta all'anno
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Anche se non sono previste risposte immunitarie contro l'enzima funzionale ARSA, i soggetti trattati saranno monitorati per gli anticorpi anti-ARSA secondo un programma definito.
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basale, 3, 6 e 12 mesi dopo il trattamento, quindi una volta all'anno
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Indice della velocità di conduzione nervosa (NCV) per l'elettroneurografia (ENG) e punteggio totale della risonanza magnetica cerebrale.
Lasso di tempo: 24 mesi dopo il trattamento
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L'indice NCV e il punteggio MRI cerebrale totale saranno confrontati con i punteggi osservati nella popolazione MLD di controllo storica. Classificazione della funzione motoria lorda per i livelli di MLD (GMFC-MLD) a età diverse rispetto alla popolazione MLD di controllo storica. |
24 mesi dopo il trattamento
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Attecchimento cellulare trasdotto
Lasso di tempo: 12 mesi dopo il trattamento
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Attecchimento cellulare trasdotto superiore al 4% nelle cellule progenitrici clonogeniche derivate dal midollo osseo, valutato come percentuale di colonie LV-positive.
Verranno inoltre valutati il numero di copie del vettore (VCN) per cellula nelle PBMC totali, nel BM totale e nelle sottopopolazioni di cellule del sangue periferico (PB) e del midollo osseo (BM).
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12 mesi dopo il trattamento
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Misurazione del QI superiore a 55
Lasso di tempo: 24, 30 e 36 mesi dopo il trattamento
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La misurazione di un QI superiore a 55 (soglia per grave deterioramento cognitivo) ai test neuropsicologici
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24, 30 e 36 mesi dopo il trattamento
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Collaboratori e investigatori
Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.
Sponsor
Sponsor
Collaboratori
Collaboratori
Investigatori
Investigatori
- Direttore dello studio: Orchard Clinical Trials, Orchard Therapeutics
Pubblicazioni e link utili
La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.
Pubblicazioni generali
- Biffi A, Capotondo A, Fasano S, del Carro U, Marchesini S, Azuma H, Malaguti MC, Amadio S, Brambilla R, Grompe M, Bordignon C, Quattrini A, Naldini L. Gene therapy of metachromatic leukodystrophy reverses neurological damage and deficits in mice. J Clin Invest. 2006 Nov;116(11):3070-82. doi: 10.1172/JCI28873.
- Biffi A, Cesani M, Fumagalli F, Del Carro U, Baldoli C, Canale S, Gerevini S, Amadio S, Falautano M, Rovelli A, Comi G, Roncarolo MG, Sessa M. Metachromatic leukodystrophy - mutation analysis provides further evidence of genotype-phenotype correlation. Clin Genet. 2008 Oct;74(4):349-57. doi: 10.1111/j.1399-0004.2008.01058.x. Epub 2008 Sep 11.
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Biffi A, De Palma M, Quattrini A, Del Carro U, Amadio S, Visigalli I, Sessa M, Fasano S, Brambilla R, Marchesini S, Bordignon C, Naldini L. Correction of metachromatic leukodystrophy in the mouse model by transplantation of genetically modified hematopoietic stem cells. J Clin Invest. 2004 Apr;113(8):1118-29. doi: 10.1172/JCI19205.
- Capotondo A, Cesani M, Pepe S, Fasano S, Gregori S, Tononi L, Venneri MA, Brambilla R, Quattrini A, Ballabio A, Cosma MP, Naldini L, Biffi A. Safety of arylsulfatase A overexpression for gene therapy of metachromatic leukodystrophy. Hum Gene Ther. 2007 Sep;18(9):821-36. doi: 10.1089/hum.2007.048.
- Cesani M, Capotondo A, Plati T, Sergi LS, Fumagalli F, Roncarolo MG, Naldini L, Comi G, Sessa M, Biffi A. Characterization of new arylsulfatase A gene mutations reinforces genotype-phenotype correlation in metachromatic leukodystrophy. Hum Mutat. 2009 Oct;30(10):E936-45. doi: 10.1002/humu.21093.
- Fumagalli F, Calbi V, Natali Sora MG, Sessa M, Baldoli C, Rancoita PMV, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Zambon AA, Acquati S, Redaelli D, Attanasio V, Miglietta S, De Mattia F, Barzaghi F, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Gallo V, Del Carro U, Canale S, Spiga I, Lorioli L, Recupero S, Fratini ES, Morena F, Silvani P, Calvi MR, Facchini M, Locatelli S, Corti A, Zancan S, Antonioli G, Farinelli G, Gabaldo M, Garcia-Segovia J, Schwab LC, Downey GF, Filippi M, Cicalese MP, Martino S, Di Serio C, Ciceri F, Bernardo ME, Naldini L, Biffi A, Aiuti A. Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access. Lancet. 2022 Jan 22;399(10322):372-383. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02017-1.
- Sessa M, Lorioli L, Fumagalli F, Acquati S, Redaelli D, Baldoli C, Canale S, Lopez ID, Morena F, Calabria A, Fiori R, Silvani P, Rancoita PM, Gabaldo M, Benedicenti F, Antonioli G, Assanelli A, Cicalese MP, Del Carro U, Sora MG, Martino S, Quattrini A, Montini E, Di Serio C, Ciceri F, Roncarolo MG, Aiuti A, Naldini L, Biffi A. Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy: an ad-hoc analysis of a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial. Lancet. 2016 Jul 30;388(10043):476-87. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30374-9. Epub 2016 Jun 8.
- Fumagalli F, Calbi V, Gallo V, Zambon AA, Recupero S, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Scarparo S, De Mattia F, Miglietta S, Pierini C, Soncini M, Morena F, Montini E, Barzaghi F, Consiglieri G, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Fratini ES, Ippolito A, Silvani P, Calvi MR, Clerici A, Corti A, Facchini M, Locatelli S, Sangalli M, Zancan S, Miotto F, Natali Sora MG, Baldoli C, Martino S, Cordoba-Claros A, Moro SL, Gollop ND, Abate J, Yarzi MN, Nutkins P, Shenker A, Calissano M, Brooks J, Richardson A, Campbell L, Filippi M, Naldini L, Cicalese MP, Ciceri F, Bernardo ME, Aiuti A. Long-Term Effects of Atidarsagene Autotemcel for Metachromatic Leukodystrophy. N Engl J Med. 2025 Apr 24;392(16):1609-1620. doi: 10.1056/NEJMoa2405727.
Studiare le date dei record
Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Inizio studio
9 aprile 2010
Completamento primario (Effettivo)
Completamento primario
9 aprile 2018
Completamento dello studio (Effettivo)
Completamento dello studio
19 settembre 2025
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato
16 marzo 2012
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
21 marzo 2012
Primo Inserito (Stimato)
Primo Inserito
22 marzo 2012
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)
Ultimo aggiornamento pubblicato
5 dicembre 2025
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
1 dicembre 2025
Ultimo verificato
Ultimo verificato
1 dicembre 2025
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie del cervello
- Malattie del sistema nervoso centrale
- Malattie del sistema nervoso
- Metabolismo, errori congeniti
- Malattie genetiche, congenite
- Malattie metaboliche
- Malattie demielinizzanti
- Disturbi del metabolismo lipidico
- Malattie cerebrali, metaboliche, congenite
- Malattie cerebrali, metaboliche
- Malattie ereditarie demielinizzanti del sistema nervoso centrale
- Leucoencefalopatie
- Metabolismo lipidico, errori congeniti
- Malattie da accumulo lisosomiale, sistema nervoso
- Sfingolipidi
- Lipidosi
- Sulfatidosi
- Malattie e anomalie congenite, ereditarie e neonatali
- Malattie nutrizionali e metaboliche
- Malattie da accumulo lisosomiale
- Leucodistrofia, metacromatica
Altri numeri di identificazione dello studio
Altri numeri di identificazione dello studio
- 201222
- Eudract 2009-017349-77 (Altro identificatore: IRCCS San Raffaele)
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
No
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
No
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
No
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