Uno studio per valutare l'efficacia e la sicurezza di FORE8394 nei partecipanti con alterazioni BRAF che ospitano il cancro

Criterio di inclusione

Gruppo A:

1. Maschi e femmine, di età ≥10 anni e di peso ≥30 kg.
2. Diagnosi istologica di tumore solido o tumore primitivo del SNC.
3. Documentazione della fusione del gene BRAF nel tumore e/o nel sangue rilevata da un test validato analiticamente mediante sequenziamento del DNA o sequenziamento dell'RNA (trascrittoma).
4. Avere a disposizione un campione di tessuto d'archivio con tumore sufficiente per il test di sequenziamento centrale di nuova generazione (NGS) e le analisi dei biomarcatori. Se un campione di tessuto archiviato non è disponibile, può essere presentata una biopsia tumorale appena ottenuta (prima del trattamento).
5. Consenso a fornire scansioni prima del basale per valutare il cambiamento nella traiettoria del tumore (preferibili almeno 2). Per i partecipanti con LGG, dovrebbe essere fatto ogni sforzo per fornire da 3 a 4 scansioni pre-basale al fornitore di imaging centrale quando possibile.
6. Ha ricevuto almeno la terapia standard disponibile, è intollerante alle terapie disponibili o lo sperimentatore ha stabilito che il trattamento con la terapia standard non è appropriato.

7. Tutti gli eventi avversi correlati a terapie precedenti (chemioterapia, radioterapia, chirurgia) devono essersi risolti al Grado 1 o al basale, ad eccezione di

   1. Alopecia (Grado ≤2)
   2. Neuropatia sensoriale (grado ≤2)
   3. Altri eventi avversi che si sono risolti al Grado ≤2 che, secondo il giudizio clinico dello sperimentatore, non costituiscono un rischio per la sicurezza del partecipante.

Gruppo B:

1. Maschi e femmine, di età ≥10 anni e di peso ≥30 kg.
2. Diagnosi istologica di glioma di grado 3 o 4 o tumore glioneuronale (inclusi glioblastoma, astrocitoma anaplastico, astrocitoma ad alto grado con caratteristiche piloidi, astrocitoma pilocitico, gliosarcoma, xantoastrocitoma pleomorfo anaplastico, oligodendroglioma anaplastico, oligoastrocitoma anaplastico, non altrimenti specificato [NAS], o elevato ganglioglioma di grado), o ha una diagnosi precedente, confermata istologicamente, di un glioma di grado 2 e ora ha reperti radiografici o istopatologici coerenti con un HGG (Organizzazione Mondiale della Sanità [OMS] [2021] grado 3 o 4). Nota: se uno xantoastrocitoma pleomorfo non anaplastico viene nuovamente resecato alla recidiva e si riscontra un'istologia di grado ≥ 2, questo sarebbe considerato idoneo.
3. Avere ricevuto almeno una linea di terapia precedente, comprese le radiazioni. NOTA: i pazienti per i quali la radioterapia non è considerata standard di cura possono rimanere idonei per lo studio.
4. Mutazione BRAF V600E documentata nel tumore e/o nel sangue (se il singolo test ha una copertura analitica sufficiente) rilevata da un test validato analiticamente mediante NGS o metodi di reazione a catena della polimerasi (PCR).
5. Un campione di tessuto d'archivio a meno di 24 mesi dalla data dello screening o >24 mesi se il partecipante non ha mai ricevuto una terapia mirata, oppure è necessaria una nuova biopsia se il campione d'archivio non è disponibile per il test di conferma retrospettivo. È preferibile il tessuto ottenuto più prossimalmente all'inizio di questa prova del canestro.
6. Malattia misurabile basata su RANO HGG come determinato dal BICR radiografico.

7. Tutti gli eventi avversi correlati a terapie precedenti (p. es., chemioterapia, radioterapia, intervento chirurgico) devono essersi risolti al Grado 1 o al basale ad eccezione di:

   1. Alopecia (Grado ≤2)
   2. Neuropatia sensoriale (grado ≤2)
   3. Altri eventi avversi che si sono risolti al Grado ≤2 che, secondo il giudizio clinico dello sperimentatore, non costituiscono un rischio per la sicurezza del partecipante
8. I partecipanti che stanno ricevendo un trattamento con corticosteroidi devono assumere una dose stabile o decrescente di ≤8 mg/giorno di desametasone o un trattamento equivalente con corticosteroidi per 7 giorni prima della prima dose dei trattamenti in studio.

Criteri di esclusione:

Gruppo A:

1. - Partecipanti con nota alterazione concomitante di NF1 e/o mutazioni correlate a RAS.
2. - Partecipanti con evidenza di mutazioni subclonali o eterogeneità che sono indicative di un precedente effetto del trattamento invece di una mutazione driver.
3. Trattamento precedente con inibitori RAF/BRAF attivi per alterazioni BRAF di classe 2 per malattia avanzata non resecabile o metastatica (come tovorafenib [precedentemente noto come DAY 101, TAK 580 e MLN 2480], KIN-2787, BGB-3245 e CFT1946).
4. Precedente trattamento con un inibitore MEK.
5. Gli inibitori della tirosina chinasi e/o le terapie mirate sono consentiti (diversi dagli inibitori della via BRAF/MAPK secondo i criteri di esclusione 3 e 4) e saranno limitati a non più del numero di linee di terapia coerenti con le linee guida di trattamento standard. NOTA: non vi è alcuna restrizione sul numero di linee di chemioterapia o immunoterapia.
6. Neoplasia con mutazioni RAS attivanti concomitanti in qualsiasi momento.
7. Malattia intercorrente incontrollata che limiterebbe la conformità ai requisiti di studio.
8. Partecipazione attuale o pianificata a uno studio su un agente o dispositivo sperimentale.
9. Hanno compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di FORE8394 orale o cobicistat (come malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento e resezione dell'intestino tenue).

10. Attualmente stanno ricevendo (entro 7 giorni dal Ciclo 1 Giorno 1) o stanno pianificando di ricevere durante la partecipazione:

    1. Agenti che sono noti forti induttori o inibitori del CYP3A4 (diversi da cobicistat). Le restrizioni includono alimenti o farmaci a base di erbe, tra cui succo di pompelmo e agrumi correlati al pompelmo/pompelmo (p. es., arance di Siviglia, pomelo) e erba di San Giovanni.
    2. Agenti controindicati con cobicistat. Nota: per i partecipanti che non hanno altra opzione ad eccezione degli agenti con potenziali interazioni farmacologiche con cobicistat, ma che non sono controindicati, la dose di tale agente deve essere modificata o il regime deve seguire le informazioni sulla prescrizione di cobicistat ed essere approvato dal monitor medico.

Gruppo B:

1. Trattamento precedente con inibitori di BRAF, ERK e/o MEK.
2. Neurofibromatosi-1 nota o sospetta (NF-1) e/o alterazioni genetiche correlate a Ras.
3. Malattia intercorrente incontrollata che limiterebbe la conformità ai requisiti di studio.
4. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
5. Partecipazione attuale o pianificata a uno studio su un agente o dispositivo sperimentale.
6. Hanno compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattie gastrointestinali che possono alterare in modo significativo l'assorbimento di FORE8394 orale o cobicistat (come malattie ulcerose, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue).

7. Attualmente stanno ricevendo (entro 7 giorni dal Ciclo 1 Giorno 1) o stanno pianificando di ricevere durante la partecipazione:

   1. Agenti che sono noti forti induttori o inibitori del CYP3A4 (diversi da cobicistat). Le restrizioni includono alimenti o farmaci a base di erbe, tra cui succo di pompelmo, pompelmo/agrumi correlati al pompelmo (p. es., arance di Siviglia, pomelo) e erba di San Giovanni.
   2. Agenti controindicati con cobicistat

   i) Per i partecipanti che non hanno altra opzione ad eccezione degli agenti con potenziali interazioni farmacologiche con cobicistat, ma che non sono controindicati, la dose di tale agente deve essere modificata o il regime deve seguire le informazioni sulla prescrizione di cobicistat ed essere approvato dal monitor medico.