Uno studio di fase I/II per la prima volta sull'uomo sull'ONC201 orale in pazienti con cancro avanzato

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere glioblastoma multiforme confermato istologicamente, carcinoma mammario triplo negativo, carcinoma colorettale o pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con malattia avanzata e opzioni terapeutiche limitate.
2. I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come ≥20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm con scansione TC spirale, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico. Affinché i linfonodi siano considerati misurabili, l'asse corto deve essere ≥15 mm quando valutato mediante TAC. Tutte le altre lesioni (o siti di malattia), comprese le piccole lesioni (diametro più lungo
3. I pazienti sono idonei per l'arruolamento se non hanno ricevuto in precedenza chemioterapia, radioterapia, terapia antitumorale o agenti sperimentali entro 28 giorni prima della prima dose (settimana 1, giorno 1); 42 giorni settimana nel caso di agenti alchilanti. I pazienti sono idonei per l'arruolamento se non hanno subito interventi chirurgici nelle 6 settimane precedenti la prima dose. È consentito qualsiasi numero di terapie precedenti.
4. Tutti gli eventi avversi di Grado > 1 correlati a terapie precedenti (chemioterapia, radioterapia e/o intervento chirurgico) devono essere risolti, ad eccezione dell'alopecia.
5. Età ≥18 anni.
6. Performance status ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%, vedere Appendice A).
7. Aspettativa di vita superiore a 10 settimane.

8. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

   • leucociti ≥ 3.000/mcL
   • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
   • piastrine ≥ 100.000/mcL
   • emoglobina > 8,0 mg/dL
   • bilirubina totale < 2,0 x limite superiore della norma
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × limite superiore della creatinina normale OPPURE clearance della creatinina ≥60 mL/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma.
9. Gli effetti di ONC201 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
10. Campione di tumore (blocco incluso in paraffina o tessuto congelato) da precedente resezione o biopsia disponibile sufficiente per eseguire analisi farmacodinamiche (>3 vetrini per IHC)
11. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno ricevuto la terapia con bevacizumab.
2. I pazienti con metastasi cerebrali note saranno esclusi dalla parte di fase I dello studio. Nella porzione di fase II, i pazienti con metastasi note del SNC saranno limitati al 20% della popolazione di pazienti per aumentare proporzionalmente. I pazienti con metastasi del SNC devono essere stabili dopo la terapia per le metastasi del SNC (come chirurgia, radioterapia o radiochirurgia stereotassica) per > 3 mesi e devono interrompere il trattamento con steroidi prima dell'arruolamento nello studio e devono avere un'aspettativa di vita di 3 mesi o superiore per essere idonei .
3. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ONC201 o ai suoi eccipienti.
4. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
5. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché ONC201 è un nuovo agente con potenziale sconosciuto per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con ONC201, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con ONC201.
6. I pazienti con un test HIV positivo noto in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei per lo studio iniziale first-in-man a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con ONC201. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
7. Saranno esclusi i pazienti con anamnesi nota di aritmie cardiache tra cui fibrillazione atriale, tachiaritmie o bradicardia. Saranno esclusi i pazienti che ricevono agenti terapeutici noti per prolungare l'intervallo QT. Saranno esclusi i pazienti con storia di CHF, IM o ictus negli ultimi 3 mesi. I pazienti con una storia di convulsioni saranno esclusi dallo studio iniziale perché ONC201 attraversa la barriera emato-encefalica e ciò potrebbe influire sulla loro terapia anticonvulsiva.
8. Uso attivo di droghe o alcolismo.