Studio di fase I-II con valutazione farmacodinamica molecolare tumorale (MPD) e farmacocinetica di PD-0332991 in pazienti affetti da melanoma metastatico (OPTIMUM)

Criterio di inclusione:

• Età > 18 anni
• Melanoma di stadio IV o stadio III non resecabile
• Presenza di mutazione BRAF V600E/K e perdita di CDNKN2A ed espressione di Rb mediante immunoistochimica in un campione metastatico recente (<6 mesi)
• È consentita una precedente esposizione all'inibitore BRAF o alla combinazione di inibitori BRAF e MEK, a meno che non sia stata interrotta più di 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio (questo definirà i due strati dello studio)
• Nessuna precedente terapia con inibitore di MEK a meno che non sia associata a inibitori di BRAF
• Nessuna precedente terapia con l'inibitore della via AKT/PI3K
• I pazienti devono avere un tumore disponibile per biopsie ripetute per la valutazione farmacodinamica
• Aspettativa di vita > 3 mesi
• Stato delle prestazioni ECOG <2
• Consenso informato firmato
• Paziente con copertura assicurativa sanitaria
• Nessun paziente sotto tutela o curatori

Criteri di esclusione:

• Funzione epatica inadeguata definita come bilirubina sierica > 25 μmol/l, transaminasi > 3,0 volte il limite superiore della norma (ULN) o 5 ULN in caso di metastasi epatiche;
• Funzione inadeguata del midollo osseo definita come conta assoluta dei neutrofili <1500/mcl, piastrine <150000/mcl ed emoglobina <8 g/dL
• Funzionalità renale inadeguata con creatinina sierica > 2,0 mg/dl) e/o clearance della creatinina < 60 ml/min
• Metastasi cerebrali non trattate: i pazienti con metastasi cerebrali saranno idonei se hanno completato il trattamento 1 mese prima dell'inizio del farmaco in studio, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi per almeno 5 giorni e sono neurologicamente asintomatici
• Infarto del miocardio o angina instabile negli ultimi 6 mesi
• Assunzione concomitante di farmaci noti per essere forti inibitori o induttori del CYP314
• HIV positivo.
• Chemioterapia, immunoterapia entro 4 settimane
• Farmaci che interferiscono con il metabolismo di PD-0332991 e vemurafenib
• Sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento enterale
• Sindrome congenita del QT lungo o screening QTc > 470 msec
• Necessità di terapia cronica con corticosteroidi ≥10 mg di prednisone al giorno