La rete canadese per le malattie infiammatorie intestinali dei bambini (CIDsCaNN) (CIDsCaNN)

L'IBD è sempre più comune in Canada, in particolare tra i bambini, anche quelli le cui famiglie si sono recentemente trasferite qui da paesi in cui l'IBD è raro. È noto che i fattori genetici rendono i bambini suscettibili all'IBD, ma i fattori ambientali altrettanto importanti sono sconosciuti. Questa rete multicentrica riunisce ricercatori in tutto il Canada per capire perché l'IBD colpisce così tanti bambini canadesi. Studieremo tutti i bambini al momento della diagnosi di IBD, ponendo domande sull'esposizione ambientale, inclusa la dieta; prelievo di sangue per la valutazione del rischio genetico; e feci per la valutazione di microrganismi che potrebbero essere importanti nello sviluppo di IBD. Saranno determinati i migliori trattamenti per tipi specifici di IBD.

Il successo della rete dipenderà tanto dalla sua capacità di ridistribuire i dati, quanto dalla sua capacità di raccoglierli in modo efficiente e accurato. Al fine di raggiungere gli obiettivi della rete relativi al miglioramento dell'assistenza e all'informazione della pratica clinica, è imperativo che il set di dati grezzi della rete possa essere rapidamente riformattato e ripresentato per informare e poi riferire sugli indicatori clinici e di qualità (incentrati sul paziente) sia a livello di sito che di rete.

I campioni possono essere conservati a tempo indeterminato in modo che, man mano che vengono scoperti ulteriori geni, biomarcatori e microbi, sia possibile valutare il loro ruolo nelle malattie intestinali. L'importanza di questi campioni aumenta nel tempo man mano che è possibile tenere traccia degli esiti della malattia intestinale e del trattamento. Come richiesto in futuro, gli studi di ricerca che propongono l'utilizzo di dati e/o campioni di biobanche saranno sottoposti all'approvazione di un comitato di studio e del REB (Research Ethics Board).

Circa 2400 partecipanti saranno reclutati per lo studio Networks Inception Cohort. Saranno seguiti dall'assunzione fino al trasferimento all'assistenza agli adulti.

I partecipanti saranno informati durante il processo di consenso che, come con qualsiasi studio di ricerca, possono ritirarsi in qualsiasi momento informando verbalmente o per iscritto un membro del gruppo di studio. Una richiesta di prelievo può riguardare il ritiro di tutti i campioni conservati, oppure può essere una richiesta di non raccogliere ulteriori campioni (sebbene i campioni già conservati possano essere conservati).

Dimensioni del campione e considerazioni sulla potenza

La dimensione del campione dello studio è fissata arbitrariamente dato il tasso di incidenza nazionale, la durata del reclutamento e la selezione dei siti partecipanti. Sulla base dei numeri dei casi iniziali riportati e del probabile successo del coinvolgimento, prevediamo di reclutare circa 400-500 pazienti all'anno. Pertanto, da 1.200 a 1.500 soggetti avranno almeno 18 mesi di dati di follow-up entro il periodo di concessione di 5 anni. Entro la fine dell'anno 4 prevediamo che tra 800 e 1000 soggetti avranno risultati a 18 mesi, riducendosi a 400 o 500 entro il limite di 3 anni. L'analisi primaria, all'interno di ciascuno degli strati descritti, sarà un test di proporzioni, presentato come Rischio Relativo. I dati attuali suggerirebbero che il 60% della coorte dello studio avrà la malattia di Crohn (MC) e di questi il ​​20% L1, il 20% L2, il 50% L3 e il 10% L4b isolato. Circa il 20% dei pazienti affetti da celiachia è esposto all'anti-TNF entro 12 mesi. Le informazioni provenienti dagli studi in corso suggeriscono che almeno il 60% dei pazienti è in remissione clinica sostenuta entro 12 mesi. Il minimo RR (dimensione dell'effetto) che saremo in grado di dimostrare in qualsiasi analisi basata sulla coorte di rete, e la fiducia (potenza) che possiamo avere in tale stima, dipenderà dal numero di soggetti esposti (casi) all'interno degli strati di interesse e la frequenza degli esiti previsti nei soggetti non esposti.

Valutazione dell'esposizione ambientale

Stiamo sistematicamente valutando i fattori ambientali che sono stati precedentemente associati alla malattia infiammatoria intestinale in letteratura e i fattori che si ipotizza siano associati alla malattia infiammatoria intestinale sulla base della conoscenza della fisiopatologia. Tutti i pazienti completeranno il questionario completo almeno una volta durante la durata del follow-up. I questionari saranno basati su Internet e compilati dal paziente con l'assistenza dei genitori a casa o in clinica.

Valuteremo l'effetto delle esposizioni ambientali sui seguenti risultati: tipo, posizione ed estensione della malattia alla diagnosi (2); gravità della malattia alla diagnosi e successivo decorso clinico della malattia. Il decorso della malattia sarà seguito e infine classificato come "grave", "indolente", "remissione clinica sostenuta continua". Verrà registrato anche il tempo agli eventi sentinella (come interventi chirurgici, inizio della terapia anti-TNF (fattore di necrosi antitumorale), sviluppo di complicanze del comportamento della malattia). Esamineremo l'effetto univariato delle esposizioni ambientali elencate, tra cui l'allattamento al seno, l'uso di antibiotici e l'esposizione passiva al fumo sia sul fenotipo di base che sui successivi strati del decorso della malattia. Saranno costruiti modelli di regressione logistica per valutare il potenziale effetto dell'etnicità (es. dell'Asia meridionale rispetto al Caucaso) dopo l'adeguamento per le esposizioni ambientali. CD (malattia di Crohn) e UC (colite ulcerosa) saranno studiate separatamente. Le stime di rischio saranno espresse come odds ratio con intervalli di confidenza al 95%. Per gli eventi sentinella entro 18 mesi dalla diagnosi applicheremo metodi semiparametrici e non parametrici di analisi della sopravvivenza, compresi i modelli di regressione di Cox, per valutare in primo luogo l'effetto di vari fattori ambientali stratificati per etnia, nonché l'associazione razza/discendenza dopo l'aggiustamento per l'ambiente fattori di rischio. Verrà valutata formalmente la potenziale modifica dell'effetto dell'ascendenza dell'Asia meridionale sulla prognosi della malattia infiammatoria intestinale. Infine, verrà tentato un confronto a coppie esaminando l'effetto di un cambiamento nello stato di esposizione sul decorso della malattia infiammatoria intestinale.

Valutazione dell'esposizione alimentare

Stiamo utilizzando una combinazione di valutazione dietetica quantitativa utilizzando il questionario sulla frequenza alimentare, FFQ (Food Frequency Questionnaire), (modificato per l'età della popolazione studiata) e una valutazione dietetica qualitativa utilizzando il Canadian Healthy Eating Index modificato (HEIC-2009). Questo approccio ci consente di testare l'ipotesi che un elevato apporto calorico da alimenti trasformati e preparati con basso indice glicemico e alto contenuto di grassi abbia un effetto facilitante sullo sviluppo della malattia infiammatoria intestinale. Inoltre, ci consente di esaminare le interazioni dieta-dieta, le interazioni dieta-gene e le interazioni dieta-microbioma.

La validità e la riproducibilità del contenuto FFQ (Food Frequency Questionnaire) saranno valutate utilizzando i coefficienti di correlazione di Pearson per i dati normalmente distribuiti e i coefficienti di correlazione dei ranghi di Spearman dove i dati non sono normalmente distribuiti. L'apporto calorico, la qualità della dieta e i componenti dietetici specifici come grassi/acidi grassi specifici, zuccheri, vitamina D e antiossidanti saranno suddivisi in quartili specifici per età e sesso dalla distribuzione tra i casi di malattia infiammatoria intestinale, in base al fenotipo (colite ulcerosa e malattia di Crohn malattia) e gravità della malattia (Indice di attività della colite ulcerosa pediatrica (PUCAI) e Indice di attività della malattia di Crohn pediatrico (PCDAI).) Saranno sviluppati modelli di regressione logistica, aggiustati per età al reclutamento, sesso, etnia e ulteriori esposizioni ambientali (reciprocamente aggiustate nelle analisi ma aggiornate in base ai dati aggiuntivi ottenuti attraverso la revisione dell'esposizione ambientale, ad es. abitudine al fumo, appendicectomia, tonsillectomia, uso di contraccettivi orali, uso di antibiotici). Le stime di rischio saranno espresse come odds ratio (OR) con corrispondenti intervalli di confidenza al 95% (IC) per la malattia di Crohn e la colite ulcerosa separatamente, nonché per la malattia infiammatoria intestinale combinata.

L'Equipe e la Struttura Organizzativa del Centro di Coordinamento Nazionale

Il centro di coordinamento nazionale della rete è ospitato presso l'Hospital for Sick Children, Università di Toronto. L'infrastruttura e il supporto della tecnologia dell'informazione saranno forniti dal dipartimento IT di ricerca del SickKids Research Institute. Ulteriori risorse "ad hoc" relative allo sviluppo/supporto IT, consulenza legale, assistenza biostatistica saranno disponibili al centro come richiesto tramite le risorse del SickKids Research Institute.

Il Centro di coordinamento nazionale è responsabile dell'integrità e della completezza dei dati e garantisce la responsabilità da parte dei siti per la completa e tempestiva completezza dei dati. Sistemi di supporto per la raccolta e la registrazione dei dati e incoraggia l'estrazione dei dati "in tempo reale" e l'immissione diretta dei dati. La rete utilizza l'applicazione REDCap (Research Electronic Data Capture) come piattaforma principale per la raccolta dei dati. REDCap è un'applicazione web sicura progettata per supportare l'acquisizione di dati per studi di ricerca, fornendo: 1) un'interfaccia intuitiva per l'immissione di dati convalidati; 2) audit trail per tracciare la manipolazione dei dati e le procedure di esportazione; 3) procedure di esportazione automatizzate per il download continuo dei dati in pacchetti statistici comuni; e 4) procedure per l'importazione di dati da fonti esterne. All'interno della piattaforma di raccolta dati saranno implementate numerose procedure di verifica dei dati 'in tempo reale' e 'post hoc'. Le statistiche relative all'"integrità dei dati" saranno comunicate al Comitato Esecutivo su base regolare e frequente. Il Centro di coordinamento nazionale condurrà una formazione del personale specifica per il sito all'inizio dello studio, quando viene assunto nuovo personale e quando vengono aggiunti al protocollo nuovi strumenti o procedure di studio significative.

ORGANIZZAZIONE e GOVERNANCE della RETE

Preambolo: durante il prossimo quinquennio, l'esecutivo della rete mirerà a fornire sia l'opportunità che la governance per promuovere lo sviluppo di nuovi leader nell'IBD pediatrico in Canada; continuare a guidare la ricerca sulle IBD pediatriche; e avviare un piano per la sostenibilità nella leadership e nella produttività/finanziamento della ricerca. La diversità nel senso più ampio, l'inclusività e l'impegno saranno valori fondamentali per la performance. Nel complesso, la proposta di governance della rete è stata modificata nei seguenti modi:

1. Un piano per il rinnovo regolare del comitato esecutivo di 3 persone, che in futuro sarà sempre composto da 2 copresidenti e un copresidente eletto.
2. Verrà formato un comitato direttivo (composto da responsabili o co-direttori di comitato e con due ulteriori rappresentanti all'inizio della carriera) in cui ciascun comitato sarà responsabile di specifiche aree accademiche e svilupperà un processo per il rinnovo della propria leadership. Il Comitato Direttivo si riunirà su base mensile e riferirà al Comitato Esecutivo per aggiornare i progressi nelle loro aree di responsabilità e i due organi guideranno insieme le attività ei piani della Rete.
3. Una struttura di commissione più completa e di più ampia portata con responsabilità e risultati chiari.

1) Comitato esecutivo di 3 persone Il comitato esecutivo di 3 persone è responsabile delle direttive generali, del funzionamento e delle decisioni della rete. In una Rete che vuole essere sostenibile, è obbligatorio che ci sia un meccanismo di rinnovamento e rivitalizzazione di tale leadership.

Per motivi di continuità, entrando nella fase 2, il precedente presidente (Griffiths) e un copresidente (Mack) dell'ex comitato di gestione della rete (NMC) rimarranno nel comitato esecutivo come copresidenti. Un comitato di nomina, composto da Drs. David Mack, Anthony Otley e Sally Lawrence, che rappresentano geograficamente rispettivamente il Canada centrale, orientale e occidentale, stabiliranno una lista di candidati per la posizione eletta di copresidente che sarà votata dai membri della rete nel contesto della riunione annuale di fine autunno . Il processo di voto sarà stabilito alla riunione del comitato direttivo di fine agosto.

In generale, mentre la Rete continua in futuro, un Copresidente eletto entrante presterà servizio nel Comitato Esecutivo per 3 anni (un anno come Copresidente eletto; due anni come Copresidente), abbastanza a lungo da consentire il successo nella leadership, ma abbastanza breve in modo che l'opportunità di tale leadership sia aperta a molte persone qualificate all'interno della rete, il che arricchirà la portata e l'impatto degli sforzi della rete. Quando un nuovo presidente eletto entra a far parte del comitato esecutivo di 3 persone, il copresidente in carica da più tempo se ne va, avendo in generale prestato servizio per 3 anni.

Il primo copresidente eletto si unirà ai dottori Griffiths e Mack nel comitato esecutivo nel tardo autunno del 2021. Dato il periodo cruciale dei prossimi due anni, questo Comitato Esecutivo rimarrà eccezionalmente in carica fino all'autunno del 2023 (anziché al 2022, come accadrebbe in generale). Il ritardato allontanamento del Dr. Griffiths dal Comitato Esecutivo e il conseguente ritardo della seconda elezione di un nuovo membro significheranno che il copresidente eletto del 2021 servirà eccezionalmente alla guida per 4 anni invece dei consueti tre anni.

2) Comitato Direttivo I membri del Comitato Direttivo sono Comitati Leader o (per i comitati più grandi) Co-Lead, con l'eccezione che due posizioni sono riservate ai rappresentanti all'inizio della carriera (uno che rappresenta la Ricerca di Base; uno che rappresenta la Ricerca Clinica e Traslazionale). Questi sono tutti nominati in figura. I rappresentanti all'inizio della carriera, scelti in base alle loro capacità, risultati e contributi alla rete fino ad oggi, sono affiliati ai comitati, ma non ricevono responsabilità amministrative per la leadership del comitato. Si prevede che contribuiranno in modo significativo alle discussioni del comitato direttivo in questi ruoli, che sono stati sviluppati come parte dell'impegno della rete per la formazione e il tutoraggio della prossima generazione di leader.

Alle riunioni congiunte mensili dei comitati direttivi ed esecutivi, le aspettative sono 1) che i responsabili dei comitati riferiranno sulle loro attività e 2) tutti i membri insieme discuteranno e prenderanno decisioni sulle iniziative della rete.

Questo cambiamento nella struttura di governance viene effettuato per quattro motivi principali: 1) per consentire interazioni più regolari e più produttive tra i leader con esperienza di indagine clinica e quelli con esperienza di ricerca di base, dato il mandato della fase 2 per garantire l'utilizzo ottimale dei campioni biologici raccolti, 2 ) per consentire la delega di responsabilità con responsabilità, mirando in tal modo ad aumentare la trasparenza e la produttività 3) per consentire un maggiore coinvolgimento dei sub-specialisti canadesi di IBD pediatrica per trovare soluzioni per IBD pediatrica, per standardizzare ulteriormente l'assistenza e 4) per promuovere lo sviluppo di nuove e leader emergenti.

3) Struttura più ampia del comitato Come mostrato nella figura, l'ambito del coinvolgimento del comitato è aumentato dal momento dell'avvio della rete per includere ora l'assistenza clinica e la ricerca; Formazione scolastica; Coinvolgimento e sostegno del paziente; Formazione e tutoraggio in aggiunta alla ricerca di base e traslazionale precedente (ma in qualche modo rinominata e riorientata); Gestione e integrazione dei dati; Ricerca sui servizi sanitari. I comitati con portafogli più ampi avranno co-conduttori, con responsabilità condivise.

Comitato per la ricerca di base e traslazionale (BTRC): Co-responsabili: Bruce Vallance e Eytan Wine Comitato per la cura clinica e la ricerca (CCRC): Co-responsabili, Hien Huynh e Wael El-Matary Gestione e integrazione dei dati: Responsabile: Thomas Walters Health Services Ricerca: Responsabile, Eric Benchimol Formazione e tutoraggio: Responsabile, Kevan Jacobson Istruzione: Co-responsabili, Colette Deslandres e Sally Lawrence Coinvolgimento e sostegno del paziente: Responsabile, Anthony Otley Gli obiettivi principali e le aree di responsabilità dei singoli comitati sono riassunti in Appendice.

La rete rimane principalmente una rete per la ricerca volta a migliorare i risultati clinici, sia che si tratti di sviluppo di strategie di prevenzione delle malattie o di paradigmi terapeutici superiori. Si impegna a incoraggiare le persone a porre domande specifiche utilizzando l'infrastruttura fornita e attingendo a una base di pazienti più ampia di quella disponibile nei singoli centri. Una solida piattaforma di gestione dei dati con feedback dei dati ai siti supporterà la raccolta e l'utilizzo di campioni biologici per la ricerca di base. Il consenso per il collegamento di dati/campioni ai dati sanitari amministrativi faciliterà il follow-up a lungo termine. Un importante miglioramento nella struttura di governance è il dialogo incrociato pianificato tra i comitati (ad esempio, garantendo un contributo reciproco tra i progetti BTRC e CCRC), che sarà raggiunto attraverso le riunioni del comitato direttivo e tramite la co-appartenenza ai comitati principali.

L'aggiunta di iniziative educative virtuali a livello di rete nell'ultimo anno ha dimostrato che questo è un modo efficace per coinvolgere più medici, ricercatori e operatori sanitari affini nella rete. Prevediamo che tali sessioni educative interattive a loro volta 1) incoraggeranno un maggiore impegno nella ricerca prospettica e 2) forniranno un forum in cui i dati generati all'interno degli studi della rete saranno condivisi, stimolando così ulteriori ricerche e avvantaggiando l'assistenza clinica di altri pazienti a livello nazionale.

Prevediamo che il comitato per il coinvolgimento e la difesa dei pazienti avrà un impatto simile all'interno della rete.