Studio della terapia aggiuntiva con Ramelteon sul sonno e sull'interruzione del ritmo circadiano in pazienti con schizofrenia

La schizofrenia è una disfunzione mentale del pensiero, della percezione e del comportamento che può essere attribuita a perturbazioni complesse e che interagiscono dinamicamente in più sistemi neurochimici. Insieme a queste caratteristiche cardinali della schizofrenia, i disturbi del sonno e il ritmo circadiano disturbato sono comunemente riscontrati tra i pazienti. L'efficienza del sonno notevolmente ridotta, l'inizio del sonno ritardato e i risvegli frequenti sono le osservazioni più comuni. La melatonina endogena è un biomarcatore affidabile della ritmicità circadiana ed è già stato scoperto che l'aumento notturno della melatonina endogena è attenuato portando a disritmia circadiana nella schizofrenia.

Gli antipsicotici prescritti per la condizione causano un miglioramento dei sintomi cardinali della malattia, ma non hanno alcun effetto significativo sui livelli di melatonina. Il picco smussato della secrezione notturna di melatonina non viene ripristinato o addirittura diminuito anche dopo diversi mesi di terapia con antipsicotici. In questo scenario clinico, la terapia aggiuntiva con sedativi/ipnotici insieme agli antipsicotici è obbligatoria per la prescrizione. Precedenti studi hanno rivelato che la terapia aggiuntiva con benzodiazepine può peggiorare lo squilibrio già esistente nel ritmo circadiano diminuendo la secrezione notturna di melatonina. È stato riscontrato che una terapia aggiuntiva a lungo termine con benzodiazepine in pazienti in trattamento con antipsicotici aumenta il rischio di morte.

L'aggiunta di melatonina alla farmacoterapia della schizofrenia eleva l'umore e il funzionamento diurno oltre a migliorare il sonno nei pazienti affetti da schizofrenia. La melatonina, oltre ad essere un composto ipnotico e ripristinatore del ritmo circadiano, possiede anche proprietà neuroprotettive, anti-neuroinfiammatorie e antiossidanti. La fase che limita la velocità della via biosintetica della melatonina è l'alchilazione della serotonina in N-acetil serotonina, catalizzata dall'enzima AANAT (aril-alchilammina-N-acetil-transferasi). Lo studio dell'enzima AANAT e la sua modulazione per raggiungere la normale secrezione ritmica di melatonina può anche essere un potenziale bersaglio per la risincronizzazione del ritmo circadiano.

Ramelteon è un agonista del recettore della melatonina approvato per il trattamento dell'insonnia dalla USFDA. Esercita la sua azione agendo sui recettori MT1 e MT2 a livello del nucleo soprachiasmatico. La sicurezza a lungo termine del ramelteon è stata valutata da diversi lavoratori e non ha riscontrato effetti avversi significativi come responsabilità per abuso, insonnia di rimbalzo e deterioramento cognitivo. Contrariamente alla melatonina, mostra un'affinità di legame maggiore per i recettori MT1 e MT2, è più lipofila e ha un'emivita più lunga (t1/2 della melatonina è di 20-50 minuti mentre quella del ramelteon è di 1-2,6 ore e quella del suo il melabolite attivo M-II è di 2-5 ore). Inoltre, il ramelteon è già stato valutato come potenziale trattamento aggiuntivo per i deficit di apprendimento e memoria nella schizofrenia.

Finora i ricercatori hanno attribuito molta meno importanza ai disturbi del ritmo circadiano e del sonno nella schizofrenia e ci sono studi limitati che prendono di mira o modulano il percorso della melatonina. Pertanto, è stato pianificato uno studio proposto per valutare l'effetto dell'aggiunta di ramelteon sul modello/qualità del sonno e sull'interruzione del ritmo circadiano nei pazienti con schizofrenia.