Selumetinib (AZD6244 idrogeno solfato) inibitore della chinasi della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MEK1/2) nelle persone con neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) tumori stromali gastrointestinali mutati (GIST)

• CRITERI DI AMMISSIBILITÀ:
• Età: maggiore o uguale a 3 anni, BSA maggiore o uguale a 0,55 m^2 e in grado di deglutire capsule intatte.

• Diagnosi: deve avere una diagnosi clinica di NF1 o una mutazione germinale NF1, o in pazienti senza la sindrome NF1, dimostrare una mutazione NF1 nel GIST verificata in un laboratorio certificato CLIA. Nei pazienti senza la sindrome NF1, per l'arruolamento è richiesta la conferma della mutazione NF1 nel GIST.

  • a) Per una diagnosi clinica di NF1 i pazienti devono avere almeno due dei criteri diagnostici per NF1 elencati di seguito

    • Sei o più macule caffè-latte (maggiori o uguali a 0,5 cm nei soggetti prepuberi o maggiori o uguali a 1,5 cm nei soggetti post puberali)
    • Lentiggini all'ascella o all'inguine
    • Un neurofibroma o neurofibroma plessiforme
    • Glioma ottico
    • Due o più noduli di Lisch
    • Una lesione ossea distintiva (displasia dell'osso sfenoide o displasia o assottigliamento della corteccia ossea lunga)
    • Un parente di primo grado con NF1
• I pazienti devono avere un GIST misurabile confermato istologicamente o citologicamente senza mutazioni PDGFRA o KIT. Il GIST può essere di nuova diagnosi o ricorrente a condizione che soddisfi i criteri per la malattia progressiva o metastatica. La malattia metastatica si riferisce alla malattia al di fuori del tratto gastrointestinale, non semplicemente a un tumore primario multifocale. Test eseguiti dal Laboratorio di Patologia, NCI, a meno che non siano stati precedentemente condotti da un laboratorio esterno CLIA/CAP; l'analisi includerà la valutazione di 4 esoni di KIT (9, 11, 13, 17) e 3 esoni di PDGFRA (12, 14, 18).

• Malattia misurabile:

  • I pazienti devono avere un GIST misurabile come definito da RECIST v 1.1 come almeno una lesione non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale maggiore o uguale a 10 mm nel diametro più lungo (ad eccezione dei linfonodi che devono avere un asse corto maggiore o pari a 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) e che è adatto per misurazioni ripetute accurate.
  • Malattia progressiva: il GIST ha dimostrato una progressione come definito da RECIST v1.1 negli ultimi 12 mesi. I pazienti i cui tumori non soddisfano questo criterio e hanno una diagnosi di NF1 possono iscriversi allo studio di storia naturale NF1.
• Performance Status: ECOG inferiore o uguale a 2 (i pazienti di età superiore o uguale a 16 anni devono avere un Karnofsky Performance Level superiore o uguale al 70% (o ECOG inferiore o uguale a 2) e i bambini inferiori a o uguale a 16 anni deve avere una performance Lansky maggiore o uguale al 70%

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.000/mcL
  • piastrine maggiore o uguale a 100.000/mcL
  • emoglobina (Hgb) maggiore o uguale a 9,0 g/dL
  • bilirubina totale < 1.5(SqrRoot) limite superiore istituzionale del normale
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3.0 (SqrRoot) limite superiore istituzionale del normale

  • clearance della creatinina o radioisotopo GFR > 60 mL/min/1,73 m^2 mediante la formula di Cockcroft-Gault o l'analisi della creatinina sierica normale basata sull'età descritta di seguito:

    • Età (anni): minore o uguale a 5; Creatinina sierica massima (mg/dL): 0,8
    • Età (anni): 5 o meno o uguale a 10; Creatinina sierica massima (mg/dL): 1,0
    • Età (anni): 10 o inferiore o uguale a 15; Creatinina sierica massima (mg/dL): 1,2
    • Età (anni): >15; Creatinina sierica massima (mg/dL): 1,5

• Terapia precedente: i pazienti saranno idonei se il tumore è metastatico, non resecabile, progressivo o se la resezione completa del tumore non è considerata fattibile senza rischi sostanziali o morbilità.

  • Poiché non esiste una chemioterapia efficace standard per i pazienti con NF1 e GIST, i pazienti possono essere trattati in questo studio senza aver ricevuto una precedente terapia medica diretta al loro GIST. I pazienti che hanno subito un precedente intervento chirurgico diretto da GIST possono iscriversi a condizione che abbiano una malattia misurabile.
  • Poiché non si prevede che selumetinib causi una mielosoppressione sostanziale, non vi sarà alcun limite al numero di precedenti regimi mielosoppressivi per GIST o altre manifestazioni tumorali associate a NF1.
  • I pazienti che hanno ricevuto precedenti agenti sperimentali o terapia biologica, come tipifarnib, pirfenidone, Peg-Intron, sorafenib, imatinib o altre terapie mirate sono idonei per l'arruolamento. Devono essere trascorse almeno 4 settimane da quando hanno ricevuto la terapia medica diretta alla PN e i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia diretta da GIST devono dimostrare una progressione come definita da RECIST o non essere in grado di tollerare la loro precedente terapia. Pazienti che hanno ricevuto gli effetti di tutte le terapie precedenti a un grado inferiore o uguale a 1 prima di entrare in questo studio.
  • L'ultima dose di chemioterapia citotossica deve essere stata ricevuta almeno 28 giorni prima dell'arruolamento, l'ultima dose di terapia biologica, agenti immunomodulatori, vaccini, agenti differenzianti, usati per trattare il cancro almeno 7 giorni prima dell'arruolamento, l'ultima dose di un monoclonale anticorpo almeno 30 giorni prima dell'arruolamento e la loro ultima dose di qualsiasi agente sperimentale almeno 30 giorni prima

all'iscrizione.

• I fattori di crescita che supportano il numero o la funzione delle piastrine o dei globuli bianchi non devono essere stati somministrati nei 7 giorni precedenti l'arruolamento.
• Devono essere trascorse almeno 6 settimane prima dell'arruolamento da quando il paziente ha ricevuto una precedente radioterapia.

• Devono essere trascorse almeno 4 settimane da eventuali interventi chirurgici, con evidenza di buona guarigione della ferita.

  • Gli effetti di selumetinib sul feto umano in via di sviluppo alla dose terapeutica raccomandata non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 4 settimane dopo la cessazione della somministrazione di selumetinib . Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'ingresso. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, la paziente deve informare immediatamente il suo medico curante. Si prega di notare che il selumetinib

produttore raccomanda di utilizzare una contraccezione adeguata per i pazienti di sesso maschile per 16 settimane dopo l'ultima dose a causa del ciclo di vita dello sperma.

• Tutti i pazienti e/o i loro genitori o tutori legali devono firmare un consenso informato scritto.
• Disponibilità a evitare un'eccessiva esposizione al sole e utilizzare un'adeguata protezione solare se si prevede l'esposizione al sole.
• Disponibilità ad evitare l'ingestione di pompelmi e arance di Siviglia (così come altri prodotti contenenti questi frutti, ad es. succo di pompelmo o marmellata) durante lo studio, in quanto potrebbero influenzare il metabolismo di selumetinib.
• Sebbene non sia un requisito, ai partecipanti verrà chiesto di partecipare anche al protocollo 10-C-0086 Analisi omica completa dei tumori solidi pediatrici e creazione di un archivio per studi biologici correlati. Ai pazienti con NF1 verrà chiesto di co-arruolarsi

sullo studio di storia naturale NF1 e 08-C-0079: studio di storia naturale e valutazione longitudinale di bambini, adolescenti e adulti con neurofibromatosi di tipo 1.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Sono esclusi i pazienti con evidenza di un altro tumore maligno o tumore benigno che richieda chemioterapia o radioterapia; tuttavia, quei pazienti con un neurofibroma plessiforme che richiedono un trattamento saranno idonei poiché selumetinib ha documentato l'attività nei neurofibromi plessiformi.
• I pazienti con diagnosi di NF1 e GIST che non soddisfano altri criteri di ammissibilità possono iscriversi allo studio di storia naturale NF1 e saranno seguiti in questo studio. Se richiedono una terapia per GIST sulla base di prove di progressione, possono quindi iscriversi allo studio.
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Non è consentita una precedente terapia con selumetinib o un altro inibitore MEK specifico.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a selumetinib o altri agenti utilizzati nello studio.
• Precedente uso di inibitori MEK, RAS o RAF.
• Pazienti che prevedono la necessità di un intervento chirurgico entro i primi tre cicli (3 mesi), poiché l'intervento chirurgico durante il periodo di valutazione del DLT può influenzare l'analisi dell'aderenza e/o rendere il soggetto inestimabile.
• I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.

• Sono esclusi i pazienti con le seguenti condizioni cardiache:

  • Ipertensione incontrollata (Adulti: pressione arteriosa [BP] maggiore o uguale a 150/95 nonostante il supporto/gestione medica. I partecipanti di età pari o inferiore a 18 anni devono avere una pressione sanguigna inferiore o uguale al 95° percentile per età, altezza e sesso. L'ipertensione preesistente negli adulti deve essere controllata (con metodi farmacologici o non farmacologici) al momento dell'arruolamento.)
  • Sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento
  • Angina incontrollata - Grado II-IV della Canadian Cardiovascular Society nonostante il supporto/la gestione medica
  • Scompenso cardiaco Classe NYHA II o superiore
  • Cardiomiopatia pregressa o attuale inclusa ma non limitata a quanto segue: Cardiomiopatia ipertrofica nota
  • Cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro nota
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al basale inferiore o uguale al 55%
  • Pregressa compromissione moderata o grave della funzione sistolica ventricolare sinistra (LVEF inferiore al 50% all'ecocardiografia o equivalente alla Multi-Gated Acquisition Scan [MUGA]) anche se si è verificato il recupero completo.
  • Grave cardiopatia valvolare
  • Fibrillazione atriale con una frequenza ventricolare superiore a 100 bpm su ECG a riposo

• Condizioni oftalmologiche come segue:

  • Anamnesi attuale o passata di distacco epiteliale del pigmento retinico (RPED)/retinopatia sierosa centrale (CSR) o occlusione della vena retinica
  • Pressione intraoculare (IOP) superiore a 21 mmHg o glaucoma non controllato (indipendentemente dalla IOP).
  • Evidenza di glioma ottico, glioma maligno, tumore maligno della guaina del nervo periferico,
  • Reperti oftalmologici secondari a glioma del percorso ottico di lunga data (come perdita della vista, pallore del nervo ottico o strabismo) o PN orbitotemporale di lunga data (come perdita della vista, strabismo) NON saranno considerati un'anomalia significativa ai fini dello studio
  • I soggetti con qualsiasi altra anomalia significativa all'esame oftalmico (eseguito da un oftalmologo) devono essere discussi con la Cattedra di studio per la potenziale ammissibilità.
• Incapacità di deglutire le capsule, poiché le capsule non possono essere frantumate o rotte.
• Pazienti con nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche (GI) (ad es. malattia infiammatoria intestinale) o resezione intestinale significativa che può alterare in modo significativo l'assorbimento dell'agente in studio
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori di CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 3A4/5 e UGT 1A1 e 1A3, P-glicoproteina o BCRP non sono idonei. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.
• Non è consentita alcuna integrazione con vitamina E poiché le capsule di selumetinib contengono vitamina E
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli effetti di selumetinib sul feto umano in via di sviluppo alla dose terapeutica raccomandata non sono noti. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con selumetinib.
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con selumetinib. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Radioterapia in corso, chemioterapia, terapia ormonale, immunoterapia o terapia biologica diretta al tumore. Saranno ammissibili quei pazienti con neurofibroma plessiforme che richiedono un trattamento, poiché selumetinib ha documentato l'attività nei neurofibromi plessiformi.
• Pazienti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio.