Cellule staminali derivate dalla cardiosfera alogenica (CDC) per la terapia dell'ipertensione polmonare (ALPHA)

Saranno arruolati pazienti con IPAH, HPAH, PAH-CTD e PAH-HIV che soddisfano tutti i criteri di inclusione e nessun criterio di esclusione. Verrà condotto uno studio di fase 1a in aperto (valutazione del dosaggio e della sicurezza). Questo sarà seguito da uno studio di fase 1b randomizzato in doppio cieco controllato con placebo dopo la revisione del Data Safety and Monitoring Board (DSMB) dei dati di sicurezza di un mese per tutti i soggetti di fase 1a. Tutti i pazienti devono avere una PAH documentata diagnosticata negli ultimi 5 anni e tutti devono essere in terapia stabile con agenti specifici per la PAH da almeno 4 mesi.

Le 4 diverse eziologie dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) incluse in questo (IND) (IPAH, HPAH, PAH-CTD, PAH-HIV) saranno diagnosticate in base a quanto segue:

i) caratteristiche cliniche e test per supportare una diagnosi di PAH: la diagnosi di PAH richiede il cateterismo del cuore destro (RHC) per confermare un profilo emodinamico compatibile con PAH. Ciò include una pressione arteriosa polmonare media (PAP) ≥ di 25 mmHg a riposo, con una pressione di incuneamento capillare polmonare < 15 mmHg. (Se leggermente elevato, confermerà con la misurazione LVEDP come è il nostro solito standard di cura) e la resistenza vascolare polmonare (PVR) di> 3 unità di legno. Inoltre, non dovrebbero esserci caratteristiche che suggeriscano altre associazioni per PAH (anch'esse incluse nel Gruppo 1) o prove che suggeriscano PAH dovuta a malattia del cuore sinistro (Gruppo 2), IP dovuta a malattie polmonari (Gruppo 3), Ipertensione polmonare tromboembolica cronica (Gruppo 4) o disturbi vari con meccanismo non chiaro ii) caratteristiche cliniche e test per supportare una designazione specifica di ciascun sottogruppo di PAH:

• PAH idiopatica (IPAH): questa è una diagnosi di esclusione in cui viene fatta una diagnosi certa di PAH e non ci sono altre eziologie o associazioni determinate che rientrano nel Gruppo 1
• PAH ereditabile (HPAH): questa diagnosi si basa su una storia familiare di PAH con o senza una mutazione genetica documentata associata a PAH (come le mutazioni BMPR2 che sono presenti fino al 75% dei pazienti con HPAH). Nessun'altra associazione PAH è presente.

• PAH - Malattia del tessuto connettivo (PAH-CTD): questi pazienti hanno una diagnosi confermata di PAH e prove certe a sostegno di una diagnosi di malattia del tessuto connettivo. Nel registro REVEAL, la PAH associata alla sclerodermia rappresentava il 60% della PAH-CTD. Tutti i casi di PAH-CTD saranno segnalati o valutati da un reumatologo per garantire una diagnosi certa. Mentre tutti i CTD possono essere complicati dalla PAH, le associazioni più comuni sono descritte di seguito.

  1. Sclerodermia (SSc): utilizziamo i criteri ACR/EULAR per la diagnosi e la classificazione della sclerosi sistemica. I pazienti con SSc-APAH possono presentare caratteristiche di sclerodermia limitata, come calcinosi, malattia di Reynaud, dismotilità esofagea, sclerodattilia (con ispessimento della pelle delle dita di entrambe le mani che si estendono prossimalmente alle articolazioni metacarpo-falangee) e teleangectasia. In quelli con sclerodermia limitata gli anticorpi anticentromeri sono comunemente positivi. Nei pazienti con sclerodermia cutanea diffusa si può osservare anche SSc-PAH. Presentano ispessimento e rassodamento diffuso della pelle. Gli anticorpi anti-topoisomerasi (anti Scl70) possono essere positivi ma, curiosamente, è più probabile che la loro assenza sia associata alla PAH. Altri autoanticorpi associati a un aumentato rischio di SSc-PAH includono gli anticorpi anti-U1-ribonucleoproteina (RNP), il pattern nucleolare dell'anticorpo antinucleare (nucleolare-ANA) e raramente gli anticorpi antifosfolipidi.
  2. Lupus eritematoso sistemico (LES): utilizziamo la classificazione SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics), che richiede almeno 4/17 criteri, tra cui almeno 1 criterio clinico e 1 criterio immunologico o nefrite da lupus comprovata da biopsia. All'anamnesi e all'esame obiettivo, i seguenti sono altamente suggestivi: lesioni cutanee fotosensibili (rash malare o lesioni discoidali), ulcere indolori (orali o nasali), segni di sierosite, alopecia, malattia di Raynaud, artralgia/artrite (spesso migratoria) ecc. gli studi sugli anticorpi inclusi nello SLICC sono: ANA positivo, anti-dsDNA, anti-Sm, antifosfolipidi, complemento basso, test di Coombs diretto positivo.
  3. Malattia mista del tessuto connettivo (MCTD): è caratterizzata da caratteristiche sovrapposte di LES, SSc e polimiosite (PM), nonché da titoli elevati di ribonucleoproteina anti-U1 (RNP). Il vecchio termine per questo è proteina nucleare anti-estraibile (anti-ENA).
  4. Artrite reumatoide (RA): RA è una condizione di poliartrite infiammatoria distale simmetrica. I criteri sviluppati e convalidati dall'American College of Rheumatology (ACR) sono stati utilizzati in numerosi studi sui farmaci che richiedono almeno quattro di questi sette criteri per la diagnosi (rigidità mattutina, artrite di tre o più aree articolari, artrite delle mani, artrite, noduli reumatoidi e classiche alterazioni erosive radiografiche). Gli studi immunologici includono un anticorpo positivo per il fattore reumatoide (RF) e per il peptide citrullinato anticiclico (CCP).
• PAH- Virus dell'immunodeficienza umana (HIV): i pazienti avranno una diagnosi certa con test HIV positivo (ad es. immunodosaggio positivo di 4a generazione e test di conferma positivi come Western Blot o immunodosaggio di differenziazione anticorpale HIV-1/HIV-2) e gestito da uno specialista in malattie infettive/HIV. Questi pazienti hanno criteri emodinamici per la presenza di PAH, ma l'unica associazione al workup è la presenza di HIV.