ALlogene cardiosphere-derived stamceller (CDC'er) til pulmonal hypertensionsbehandling (ALPHA)

Patienter med IPAH, HPAH, PAH-CTD og PAH-HIV, der opfylder alle inklusions- og ingen eksklusionskriterier, vil blive tilmeldt. En åben fase 1a undersøgelse (evaluering af dosering og sikkerhed) vil blive udført. Dette vil blive efterfulgt af et randomiseret dobbeltblindt, placebokontrolleret fase 1b-studie efter Data Safety and Monitoring Board (DSMB) gennemgang af en måneds sikkerhedsdata for alle fase 1a-personer. Alle patienter skal have dokumenteret PAH diagnosticeret inden for de sidste 5 år, og alle skal have stabile PAH-specifikke midler i baggrunden i mindst 4 måneder.

De 4 forskellige ætiologier af pulmonal arteriel hypertension (PAH) inkluderet i denne (IND) (IPAH, HPAH, PAH-CTD, PAH-HIV) vil blive diagnosticeret baseret på følgende:

i) kliniske træk og tests til støtte for en diagnose af PAH: diagnosen PAH kræver kateterisering af højre hjerte (RHC) for at bekræfte en hæmodynamisk profil, der er kompatibel med PAH. Dette inkluderer et gennemsnitligt pulmonalt arterietryk (PAP) ≥ end 25 mmHg i hvile, med et pulmonært kapillært kiletryk < 15 mmHg. (Hvis let forhøjet, bekræftes med LVEDP-mål som er vores sædvanlige standard for pleje) og pulmonal vaskulær modstand (PVR) på > 3 træenheder. Derudover bør der ikke være nogen træk, der tyder på andre associationer for PAH (også inkluderet i gruppe 1) eller beviser, der tyder på PAH på grund af venstre hjertesygdom (gruppe 2), PH på grund af lungesygdomme (gruppe 3), kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (Gruppe 4) eller diverse lidelser med uklar mekanisme ii) kliniske træk og tests til støtte for en specifik betegnelse af hver undergruppe af PAH:

• Idiopatisk PAH (IPAH): Dette er en udelukkelsesdiagnose, hvor der stilles en fast diagnose af PAH, og der ikke findes andre ætiologier eller sammenhænge, ​​der falder ind under gruppe 1
• Heritable PAH (HPAH): Denne diagnose er baseret på en familiehistorie med PAH med eller uden en dokumenteret genetisk mutation forbundet med PAH (såsom BMPR2-mutationer, der er til stede hos op til 75 % af HPAH-patienter). Ingen anden PAH-forening er til stede.

• PAH - Bindevævssygdom (PAH-CTD): Disse patienter har en bekræftet PAH-diagnose samt faste beviser for at understøtte en diagnose af en bindevævssygdom. I REVEAL-registret udgjorde sklerodermi-associeret PAH 60 % af PAH-CTD. Alle PAH-CTD tilfælde vil blive henvist af eller evalueret af en reumatolog for at sikre en fast diagnose. Mens alle CTD'er kan kompliceres af PAH, er de mest almindelige associationer beskrevet nedenfor.

  1. Sklerodermi (SSc): Vi bruger ACR/EULAR-kriterierne til diagnosticering og klassificering af systemisk sklerose. Patienter med SSc-APAH kan udvise træk ved begrænset sklerodermi, såsom calcinose, Reynauds, esophageal dysmotilitet, sklerodaktyli (med hudfortykkelse af fingrene på begge hænder, der strækker sig proksimalt til de metacarpophalangeale led) og telangiektasi. Hos dem med begrænset sklerodermi er anticentromere antistoffer almindeligvis positive. Hos patienter med diffus kutan sklerodermi kan SSc-PAH også ses. De udviser diffus hudfortykkelse og opstramning. Anti-topoisomerase-antistoffer (anti Scl70) kan være positive, men interessant nok er deres fravær mere tilbøjelige til at være forbundet med PAH. Andre autoantistoffer, der er forbundet med en øget risiko for SSc-PAH, omfatter anti-U1-ribonukleoprotein-antistoffer (RNP), nukleolært mønster af anti-nukleært antistof (nukleolært-ANA) og sjældent antiphospholipid-antistoffer.
  2. Systemisk Lupus Erythematosus (SLE): Vi bruger klassifikationen Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC), som kræver mindst 4/17 kriterier, herunder mindst 1 klinisk kriterium og 1 immunologisk kriterium eller biopsi bevist lupus nefritis. Ved historie og fysisk undersøgelse er følgende meget suggestive: Lysfølsomme hudlæsioner (malarudslæt eller discoide læsioner), smertefrie sår (orale eller nasale), træk ved en serositis, alopeci, Raynauds, artralgi/arthritis (ofte migrerende) osv. Immunologisk antistofundersøgelser inkluderet i SLICC er: Positiv ANA, anti-dsDNA, anti-Sm, antiphospholipid, lav komplement, positiv direkte Coombs test.
  3. Blandet bindevævssygdom (MCTD): Dette er karakteriseret ved overlappende træk ved SLE, SSc og polymyositis (PM), såvel som høje titere af anti-U1 ribonukleoprotein (RNP). Den gamle betegnelse for dette er anti-ekstraherbart nuklear protein (anti-ENA).
  4. Reumatoid arthritis (RA): RA er en symmetrisk distal inflammatorisk polyarthritistilstand. Kriterierne udviklet og valideret af American College of Rheumatology (ACR) er blevet brugt i adskillige lægemiddelundersøgelser, som kræver mindst fire af disse syv kriterier for diagnose (morgenstivhed, gigt i tre eller flere ledområder, gigt i hænderne, symmetrisk gigt, leddegigt og klassiske radiografiske erosive forandringer). Immunologiske undersøgelser omfatter positiv rheumatoid faktor (RF) og anti-cyklisk citrullineret peptid (CCP) antistof.
• PAH- Human Immunodeficiency Virus (HIV): Patienter vil have en fast diagnose med positiv HIV-test (dvs. positiv 4. generations immunoassay og positiv bekræftende test såsom Western Blot eller HIV-1/HIV-2 antistofdifferentieringsimmunoassay) og administreres af en infektionssygdom/hiv-specialist. Disse patienter har hæmodynamiske kriterier for PAH til stede, men den eneste sammenhæng ved oparbejdning er tilstedeværelsen af ​​HIV.