Uno studio di ONO-7475 in pazienti con leucemie acute

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di età ≥18 anni al momento dello screening.
2. Consenso informato scritto da parte del paziente (o del suo rappresentante legale) prima dell'ammissione a questo studio. Inoltre, qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (Health Insurance Portability and Accountability Act negli Stati Uniti) deve essere ottenuta dal paziente prima di eseguire qualsiasi procedura correlata al protocollo, comprese le valutazioni di screening.

3. Adeguata funzionalità renale ed epatica definita come:

   1. Bilirubina totale entro 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), ad eccezione di quelli con sindrome di Gilbert per i quali deve essere ≤3 x ULN
   2. AST e ALT ≤2,5 x ULN
   3. Clearance della creatinina calcolata ≥45 ml/min
   4. Albumina sierica ≥2,5 g/dL Per qualsiasi paziente con valori di laboratorio al di fuori degli intervalli sopra delineati che sono considerati dovuti alla malattia di base del paziente (AML o MDS), il paziente può essere arruolato nello studio previa consultazione tra lo sperimentatore e il medico del promotore Ufficiale, se è probabile che il paziente tragga beneficio dalla ricezione di ONO-7475 (sulla base della valutazione dello sperimentatore).
4. Performance status 0-2 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) valutato durante il periodo di screening e poi di nuovo in qualsiasi momento durante il periodo di 2 giorni immediatamente precedente l'inizio della somministrazione nelle Parti A e D.
5. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
6. Le pazienti sessualmente attive in età fertile e i pazienti maschi sessualmente attivi devono accettare di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite (ad es. metodi di barriera con spermicidi, contraccettivi orali o parenterali e/o dispositivi intrauterini) durante l'intera durata dello studio e per 4 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco oggetto dello studio. Si noti che la sterilità nelle pazienti di sesso femminile deve essere confermata nelle cartelle cliniche delle pazienti ed essere definita come una qualsiasi delle seguenti condizioni: isterectomia chirurgica con ovariectomia bilaterale, legatura tubulare bilaterale, menopausa naturale con ultime mestruazioni >1 anno fa, ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni >1 anno fa, menopausa indotta da chemioterapia con ultime mestruazioni >1 anno fa.
7. Diagnosi di AML o MDS secondo i criteri dell'OMS 2016 (solo parte A).

8. Entrambi i criteri sono soddisfatti (solo parte A):

   1. Pazienti con LMA R/R con almeno il 5% di blasti mediante biopsia o aspirato del midollo osseo, o almeno l'1% di blasti nel sangue periferico, che probabilmente non trarranno beneficio dalla chemioterapia di salvataggio standard
   2. Pazienti con MDS R/R che non sono idonei per (o che difficilmente trarranno beneficio da) altre forme di terapia, incluso l'HSCT, secondo il medico curante/ricercatore.
9. Tutti i pazienti devono aver ricevuto almeno una precedente linea di terapia (solo Parte A).
10. Diagnosi di AML secondo i criteri dell'OMS (2016) (solo parte D).

11. Pazienti con LMA R/R che non dispongono di opzioni standard di cura note per fornire benefici clinici nei pazienti con LMA R/R (solo Parte D)

    1. LMA refrattaria: pazienti che non hanno raggiunto la remissione completa dopo due cicli di chemioterapia di induzione (cioè regime contenente antraciclina), quattro cicli di agenti ipometilanti o due cicli di altra terapia per LMA
    2. AML recidivante: pazienti con ≥5% di blasti di midollo osseo nel midollo osseo o ricomparsa di blasti nel sangue periferico non attribuibile a un'altra causa (ad es. recupero di cellule normali dopo aplasia indotta da chemioterapia) o (ri)comparsa di malattia extramidollare dopo CR di precedente terapia AML.
12. I pazienti devono aver misurato la conta dei blasti aspirati del midollo osseo durante lo screening. Se l'aspirato è ipocellulare o inaspirabile, si prenderebbe in considerazione una biopsia.
13. I pazienti refrattari o con recidiva dopo il trattamento di prima linea per la LMA devono aver ricevuto 2 o meno linee aggiuntive di chemioterapia intensiva/aggressiva, che include anche un regime a base di venetoclax, secondo le ultime linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con leucemia attiva del sistema nervoso centrale.
2. Intervallo QT corretto secondo la formula di Fredericia (QTcF) prolungamento definito come intervallo QTcF >470 msec o altre anomalie ECG significative tra cui blocco atrioventricolare di secondo grado (tipo II) o terzo grado o bradicardia (frequenza ventricolare <50 battiti/min).
3. Malattia epatica clinicamente significativa, inclusa epatite virale attiva o di altro tipo, attuale abuso di alcol o grave cirrosi.
4. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite attiva B (HBV) o C (HCV).
5. Malattia retinica (ad es. retinite pigmentosa incluse mutazioni di Mertk), emorragia retinica o qualsiasi disturbo che possa inibire il follow-up per tossicità retinica.
6. Grave malattia medica o psichiatrica intercorrente che impedirà la partecipazione o il rispetto delle procedure dello studio, inclusa una grave infezione attiva (incluso COVID-19).
7. Leucemia promielocitica acuta (classificazione franco-americana-britannica M3).
8. Pazienti non recuperati al Grado 1 o stabilizzati dagli effetti (esclusa l'alopecia) di qualsiasi precedente terapia per i loro tumori maligni.
9. Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali.
10. Fabbisogno giornaliero di ≥10 mg/giorno di prednisone o dose equivalente di altri corticosteroidi.
11. HSCT precedente entro 12 settimane dalla prima dose del trattamento in studio o terapia immunosoppressiva in corso per la malattia del trapianto contro l'ospite.
12. Partecipazione a un altro studio clinico con qualsiasi farmaco sperimentale entro 14 giorni o con qualsiasi farmaco autorizzato entro cinque emivite, prima della prima somministrazione di ONO-7475 (per la Parte A) o prima della prima somministrazione di venetoclax (per la Parte D).
13. Precedente terapia per LMA o MDS (non sperimentale) entro 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più lunga, prima della prima dose di ONO-7475 (per la Parte A) o prima della prima somministrazione di venetoclax (per la Parte D) ( ad eccezione di quelli consentiti nella Sezione 7.1) e nessuna tossicità residua dalla precedente terapia che ostacola il dosaggio di ONO-7475 (per la Parte A) o il dosaggio di ONO-7475 più venetoclax (per la Parte D).
14. - Precedente radioterapia entro 21 giorni dallo screening, ad eccezione della radioterapia palliativa localizzata.
15. Pazienti sottoposti a trattamenti in corso per altri tumori.
16. Donne in gravidanza o in allattamento.
17. Malattia proliferativa (conta dei globuli bianchi [WBC] >30 x 10e9/L) confermata prima della prima dose di ONO-7475 (per la Parte A) o WBC >25 x 10e9/L nella Parte D.
18. Tumore maligno attivo, diverso da AML (Parti A e D) o MDS (Parte A), che richiedono una terapia sistemica ad eccezione di quei pazienti a cui è stato diagnosticato un cancro alla prostata o al seno e che hanno ricevuto una dose stabile di terapia ormonale per un minimo di 6 mesi prima di entrare in questo studio.
19. Ipersensibilità nota a venetoclax (solo parte D).
20. Clearance della creatinina calcolata <45 ml/min