L'uso di AVL-3288 per potenziare gli effetti di potenziamento dell'attenzione della nicotina a basso dosaggio

È stato dimostrato che gli agonisti del recettore nicotinico dell'acetilcolina (nAChR) come la nicotina migliorano le prestazioni cognitive, in particolare le funzioni nel dominio dell'attenzione. Sono stati compiuti sforzi per sviluppare composti simili come agenti terapeutici per disturbi come la schizofrenia o il morbo di Alzheimer. Negli ultimi due decenni, lo sviluppo di farmaci ha investito in nuovi agonisti nAChR. Gli effetti sono stati generalmente nella direzione prevista, ma tendenzialmente di modesta entità. Un modo potenziale per aumentare il limite della dimensione dell'effetto è la co-somministrazione di un modulatore allosterico positivo nAChR (PAM). I PAM generalmente non attivano il nAChR da soli, ma si legano a un secondo sito modulatorio e facilitano le risposte indotte dagli agonisti. Il presente studio ha lo scopo di testare gli effetti di AVL-3288, un PAM selettivo per il sottotipo α7 nAChR che si ritiene sia di particolare rilevanza per la cognizione nella schizofrenia, sulle prestazioni del compito cognitivo e sui miglioramenti indotti dalla nicotina nelle prestazioni del compito cognitivo , in adulti sani non fumatori.

Lo scopo del presente studio è fornire la prova del principio secondo cui gli effetti di potenziamento dell'attenzione della nicotina agonista nAChR prototipo possono essere potenziati da un PAM α7 nAChR (AVL-3288). Il potenziamento degli effetti dell'agonista nAChR da parte dei PAM è stato dimostrato in saggi comportamentali preclinici. La disponibilità di AVL-3288 come nAChR PAM puro sicuro per la ricerca umana consente di testare l'ipotesi che la nicotina e l'AVL-3288 avranno effetti additivi o sinergici, in modo tale che gli effetti di potenziamento dell'attenzione della nicotina e dell'AVL-3288 combinati saranno maggiori di gli effetti di entrambi i farmaci da soli.

AVL-3288 ha mostrato efficacia preclinica nei paradigmi di attenzione e memoria del ratto, compresi i modelli di disfunzione cognitiva1-3. Uno studio umano su adulti sani non ha riportato effetti avversi associati all'AVL-3288, testato a dosi di 3, 10 e 30 mg. Alcuni dei partecipanti testati con 3 mg erano fumatori, alcuni in sostituzione della nicotina.

Il presente studio adotterà un disegno a misure ripetute, in cui un singolo gruppo di 24 non fumatori sani completerà 4 sessioni di test, in ciascuna delle quali eseguono gli stessi tre paradigmi cognitivi. In ogni sessione, verrà somministrato un cerotto cutaneo 5 ore prima del test e una soluzione (3 ml) verrà somministrata per via orale 1 ora prima del test. Il cerotto cutaneo è un cerotto alla nicotina da 7 mg/24 ore o un cerotto placebo. La soluzione contiene AVL-3288 (3 mg) o è solo diluente inattivo. Durante le 4 sessioni di test, ogni partecipante sarà testato con Placebo + Placebo, Nicotina + Placebo, Placebo + AVL-3288 e Nicotina + AVL-3288, in un disegno fattoriale 2x2. La sequenza delle condizioni del test sarà nota solo allo statistico e al farmacista e controbilanciata tra i soggetti.