Sperimentazione di fase Ib/II di Nal-Irinotecan e Nivolumab come trattamento di seconda linea in pazienti con carcinoma avanzato delle vie biliari

Inclusione

• I pazienti devono avere un carcinoma patologicamente confermato delle vie biliari (intraepatico, extraepatico (ilare, distale) o cistifellea) che non sia eleggibile per resezione curativa, trapianto o terapie ablative. Sono esclusi i tumori con istologia mista epatocellulare e colangiocarcinoma.
• I pazienti devono aver ricevuto una ed una sola terapia sistemica precedente per malattia avanzata. Le terapie precedenti non devono aver incluso irinotecan o l'anticorpo PD-1/PD-L1. Il paziente deve essere progredito durante o entro 6 mesi dalla terapia sistemica di prima linea o essere considerato intollerante a tale terapia.
• Una precedente resezione chirurgica, radioterapia, chemioembolizzazione, radioembolizzazione o altre terapie ablative locali sono consentite se completate ≥ 4 settimane prima della registrazione E se il paziente è guarito dalla tossicità di grado ≤ 1.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile radiograficamente (secondo RECISTv1.1) in almeno un sito non precedentemente trattato con radiazioni o terapia diretta al fegato (inclusa blanda, chemio o radioembolizzazione o ablazione) all'interno del fegato o in una lesione metastatica .
• Età ≥18 anni
• Punteggio Child-Pugh inferiore a 7
• Performance status ECOG di 0-1
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare il consenso informato approvato dall'IRB
• Tessuto archiviato disponibile (blocco FFPE o 20 vetrini non colorati da biopsia o intervento chirurgico precedenti)
• Deve essere in grado di tollerare la TC e/o la RM con mezzo di contrasto
• Adeguata funzione d'organo (per protocollo) valutata ≤2 settimane prima della registrazione

Esclusione

• Non deve aver ricevuto terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 14 giorni precedenti la registrazione. Sono consentite brevi raffiche di steroidi di 5-7 giorni (per riacutizzazione della BPCO o altra indicazione simile).
• Nessuna storia precedente di trapianto di organi solidi o metastasi cerebrali (a meno che non trattata, asintomatica e stabile).
• Non deve aver subito una procedura chirurgica maggiore <4 settimane prima della registrazione.
• Non deve avere una seconda neoplasia attiva diversa dal cancro della pelle non melanoma o dal carcinoma cervicale in situ. I pazienti con anamnesi di tumore maligno sono idonei a condizione che il trattamento primario di quel tumore sia stato completato > 1 anno prima della registrazione e il paziente sia privo di evidenza clinica o radiologica di tumore maligno ricorrente o progressivo.
• Non deve avere infezioni attive e non controllate in corso (febbrile per > 48 ore senza antibiotici).
• Non deve aver ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dalla registrazione
• Non deve avere una malattia psichiatrica, altra malattia medica significativa o situazione sociale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, limiterebbe la conformità o la capacità di soddisfare i requisiti dello studio.
• Le donne non devono essere in gravidanza o in allattamento poiché 5-fluorouracile, nalirinotecan e/o nivolumab possono danneggiare il feto o il bambino. Tutte le donne in età fertile (non sterilizzate chirurgicamente e tra menarca e 1 anno dopo la menopausa) devono sottoporsi a un esame del sangue per escludere la gravidanza entro 2 settimane prima della registrazione.
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi adeguati (ormonale più barriera o 2 forme di barriera) OPPURE l'astinenza prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 5 mesi (per le donne) e 7 mesi (per gli uomini) dopo il completamento della terapia in studio.
• Sono esclusi i partecipanti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta che può influire sulla funzione degli organi vitali o che ha/potrebbe richiedere una terapia immunosoppressiva sistemica per la gestione. Possono iscriversi i partecipanti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno.
• Sono esclusi i partecipanti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla registrazione. Gli steroidi per via inalatoria, oculare, intrarticolare, intranasale o topica e le dosi di steroidi sostitutivi surrenalici >10 mg al giorno di prednisone equivalente sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Nessuna variante nota di UGT1A1* o sindrome di Gilbert
• Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente o forzatamente detenuti per cure psichiatriche o fisiche (ad es. malattie infettive) sarebbero escluse.
• Nessuna ipersensibilità nota a 5-fluorouracile, leucovorin, irinotecan e/o nivolumab.
• Non deve avere un'ostruzione intestinale in corso.
• Nessuna infezione nota da HIV, epatite B o epatite C non trattata e/o con carica virale rilevabile.
• I pazienti non devono avere malattie intercorrenti incontrollate incluse, ma non limitate a, malattia polmonare interstiziale, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca incontrollata.
• Nessuna condizione medica nota (ad esempio una condizione associata a diarrea incontrollata come colite ulcerosa o diverticolite acuta) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio associato alla partecipazione allo studio o interferirebbe con l'interpretazione dei risultati di sicurezza.
• I pazienti non devono assumere warfarin, forti induttori del CYP3A4 (come fenitoina, fenobarbital, primidone, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina o erba di San Giovanni), forti inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo, claritromicina, indinavir, itraconazolo, lopinavir, nefazodone , nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazolo) e forti inibitori dell'UGT1A1 (come atazanavir, gemfibrozil, indinavir e ketoconazolo).