Utilizzo della perfusione del cotiledone per studiare il trasferimento di farmaci attraverso la placenta (DRUGS-PTP)

Per ragioni etiche, le donne in gravidanza non sono incluse negli studi clinici, quindi i dati sulla sicurezza e l'efficacia di molti farmaci sono scarsi. È noto che gli xenobiotici attraversano la barriera placentare ma gli studi sulla quantità e sui meccanismi di questo trasferimento rimangono insufficienti. Tra le diverse metodologie per valutare il trasferimento di farmaci, la perfusione del cotiledone umano è una delle più rilevanti. I due lati del cotiledone, fetale e materno, vengono perfusi entro un'ora dal parto con mezzo EARLE in doppio circuito chiuso. Il farmaco studiato (può essere qualsiasi farmaco somministrato a gestanti) e l'antipirina (la molecola di controllo) vengono aggiunti all'inizio delle tre ore di perfusione realizzate a 37°C, con flusso materno di 12 ml/min e fetale di 6 ml /min. I campioni vengono raccolti lungo la perfusione e il dosaggio dei farmaci sarà effettuato nel reparto di farmacologia dell'ospedale di Cochin. Saranno raccolti anche tessuti del cotiledone per studiare le proteine ​​e gli ARN espressi. Le concentrazioni del farmaco saranno analizzate calcolando i rapporti tra le concentrazioni materne e fetali e una velocità di trasferimento fetale (quantità fetale di farmaco rispetto alla quantità totale di farmaco alla fine della perfusione). Quindi verrà eseguita la modellazione sul software Monolix per stimare le costanti di trasferimento attraverso i due compartimenti. La modellazione consentirà di stimare la variabilità interindividuale e di testare covariabili come il sesso, la durata della gestazione, la genetica o l'espressione proteica. Le proteine ​​saranno studiate con un metodo appropriato (western blot, o analisi proteomica). Lo studio genetico consisterà nell'approccio del gene candidato. Verranno scelti polimorfismi in geni codificanti per trasportatori o enzimi o loro regolatori.