Patogenesi della malattia renale nel diabete di tipo 1: una moderna coorte di biopsia renale (studio PANDA) (PANDA)

L'obiettivo generale di questo progetto è quello di caratterizzare le caratteristiche molecolari, morfometriche e metaboliche della DKD nel decorso clinico moderno del T1D. I ricercatori ipotizzano che l'energetica renale perturbata e l'ipossia siano vie metaboliche centrali nello sviluppo della DKD. L'ipossia renale deriva da una discrepanza tra l'aumentata richiesta di energia renale (ad esempio, aumento della velocità di filtrazione glomerulare [GFR] e riassorbimento tubulare di sodio) e il metabolismo del substrato alterato (ad esempio, IR e disfunzione mitocondriale) e si traduce nell'attivazione del fattore inducibile dall'ipossia. HIF). Sebbene la sovraregolazione di HIF1α conferisca effetti favorevoli a breve termine, l'attivazione prolungata promuove il danno cellulare. A sostegno di queste ipotesi, i dati del nostro gruppo e di altri hanno dimostrato che obesità, IR e I ricercatori hanno anche scoperto che i giovani con T1D mostrano ipossia renale alla risonanza magnetica che si associa fortemente a IR e disfunzione mitocondriale. Inoltre, i nostri dati preliminari di sequenziamento dell'RNA a cellula singola (scRNA-seq) da biopsie renali dimostrano un'espressione tubulare sovraregolata di HIF1α negli adulti con T1D rispetto ai controlli sani. I ricercatori propongono di costruire una nuova coorte di biopsia renale longitudinale unica (N = 100) che copra la durata critica del T1D su cui inizia e progredisce la DKD (5-30 anni). I partecipanti saranno arruolati dal nostro studio CROCODILE esistente (aggiungendo il follow-up longitudinale alle biopsie renali completate e ai dati di base e all'acquisizione di campioni biologici) e dalla nuova iscrizione presso l'Università del Colorado e l'Università di Washington. I dati normativi sulla biopsia renale saranno forniti dalla nostra coorte esistente di controlli sani (N = 20) e dal Kidney Precision Medicine Project (KPMP). Gli investigatori implementeranno l'interrogazione molecolare (scRNA-seq) e morfometrica all'avanguardia del tessuto renale e una rigorosa fenotipizzazione metabolica per includere la risonanza magnetica renale (MRI), misurazioni dirette della glicemia (monitoraggio continuo del glucosio), grasso intraaddominale ( assorbimetria a raggi X a doppia energia), stima della sensibilità all'insulina mediante un'equazione convalidata dal T1D e (in un sottogruppo) GFR (clearance iohexol) e flusso plasmatico renale (clearance p-aminoippurato). I partecipanti saranno seguiti longitudinalmente per i risultati DKD. Un sottogruppo di 20 partecipanti verrà sottoposto a ripetute biopsie renali e procedure associate 3 anni dopo la biopsia renale al basale.