Studio su ST-1898 nel cancro della tiroide differenziato localmente avanzato o metastatico refrattario allo iodio radioattivo

Criterio di inclusione:

1. Età >= 18 anni
2. Aspettativa di vita di dodici settimane o più
3. DTC localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente che non può essere rimosso mediante intervento chirurgico o radioterapia, compreso il cancro papillare della tiroide, il cancro follicolare della tiroide, il cancro della tiroide a cellule staminali o il cancro della tiroide scarsamente differenziato.
4. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1

5. I partecipanti devono essere iodio radioattivo (131I) refrattario/resistente come definito da almeno uno dei seguenti criteri:

   • Una o più lesioni misurabili che non dimostrano assorbimento di iodio in nessuna scansione con iodio radioattivo.
   • Una o più lesioni misurabili che sono progredite secondo RECIST 1.1 entro 14 mesi dalla terapia con 131I（3,7~7,4 GBq o 100~200 mCi), nonostante la dimostrazione di avidità di radioiodio al momento del trattamento mediante scansione pre o post trattamento.
   • Attività cumulativa di 131I > 22 GBq o 600 mCi, con l'ultima dose somministrata almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
6. I pazienti con DTC devono aver "progredito" dopo almeno la terapia sistemica di prima linea con TKI.
7. Sono disponibili sezioni di tessuto tumorale (pezzi di tessuto tumorale fissati in formalina e inclusi in paraffina o campioni non colorati).
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
9. La terapia di soppressione del TSH è ben tollerata con livelli di ormone stimolante la tiroide (TSH) < 0,5 mU/L;

10. Il paziente ha un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo come segue:

    • Adeguata funzionalità del midollo osseo (senza trasfusione o supporto di fattori di crescita entro 2 settimane): emoglobina ≥ 90 g/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L e piastrine ≥ 90 × 109/L;
    • Funzionalità epatica adeguata: bilirubina ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN); Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN se il partecipante ha metastasi epatiche);
    • Funzionalità renale adeguata: creatinina sierica ≤1,5 ​​×ULN o clearance della creatinina ≥50 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault;
    • Adeguata funzione di coagulazione del sangue: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 ULN (ad eccezione dell'uso profilattico di anticoagulanti)
    • Funzione cardiaca adeguata: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%;
    • Partecipanti con ≤ 1 + proteinuria o ≥ 2+ proteinuria con proteine ​​nelle urine < 1 g/24 ore (h).
11. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. I risultati degli esami di routine durante il periodo finestra corrispondente prima dello screening sono accettabili.
12. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (ad esempio contraccettivi ormonali, preservativo maschile o femminile o astinenza) durante il corso dello studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima del primo trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. Altri sottotipi istologici di cancro della tiroide (come il carcinoma anaplastico o midollare della tiroide).
2. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente delle compresse ST-1898.
3. Partecipanti che hanno ricevuto un trattamento antitumorale entro 4 settimane o 5 emivite dell'agente (a seconda del tempo più breve) prima della prima dose del farmaco in studio.
4. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore, biopsia a cielo aperto o lesione traumatica significativa nelle 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio.
5. Ferita/ulcera/frattura ossea grave che non guarisce.
6. Episodi di sanguinamento di grado ≥ 3 entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio, o attualmente emorragia di grado ≥ 2, con elevati rischi di sanguinamento (come disturbi della coagulazione, infiltrazione tracheobronchiale con sanguinamento significativo, gastrite attiva/ulcera duodenale e varici esofagee)
7. Emottisi attiva o più di 0,5 cucchiaino (2,5 ml) di emottisi al giorno entro 2 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
8. Soggetti in trattamento con agenti antipiastrinici (è consentita aspirina a basso dosaggio ≤100 mg/die).
9. Retinopatia grave attuale o pregressa che, a giudizio dello sperimentatore o dello specialista, non è idonea all'arruolamento

10. Compromissione cardiovascolare significativa, inclusa ma non limitata a:

    1. È necessario trattare aritmie gravi o anomalie della condotta cardiaca, come blocco atrioventricolare di grado II-III o aritmia ventricolare.
    2. Estensione dell'intervallo QTcF (secondo la formula di Fridericia): maschio >450 ms, femmina >480 ms
    3. Sindrome coronarica acuta, ictus, trombosi venosa profonda, tromboembolia polmonare, trombosi arteriosa, insufficienza cardiaca congestizia, dissezione aortica, ecc.
    4. Classe della New York Heart Association ≥ II
    5. Ipertensione non controllata, definita da una pressione arteriosa (PA) sostenuta > 140/90 mHg con due o più trattamenti antipertensivi.
11. Metastasi cerebrali note o malattia epidurale cranica a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti idonei devono essere neurologicamente asintomatici e con una dose stabile di trattamento con corticosteroidi prima della prima dose del trattamento in studio.
12. Malattia polmonare interstiziale o polmonite da radiazioni che necessita di intervento con glucocorticoidi
13. Tumori maligni precedenti o attualmente (esclusi il cancro della pelle non melanoma, il cancro al seno o il cancro della cervice in situ e il carcinoma a cellule transitorie della vescica superficiale sotto controllo negli ultimi 5 anni)
14. Ricevere un trattamento cronico concomitante con potenti induttori del CYP3A4, inibitori del CYP3A4 o substrati del CYP3A4 con una finestra terapeutica ristretta entro 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio,
15. Precedente trattamento con cabozantinib o inibitori di BRAF.
16. Non si è ripreso da tossicità causate da una precedente terapia CTCAE ≤ Grado 1 (ad eccezione di neuropatia periferica ≤ Grado 2, alopecia e altri eventi giudicati tollerabili dallo sperimentatore e senza rischi per la sicurezza).
17. Epatite B attiva (portatori asintomatici di epatite B con HBV DNA < limite inferiore dell'intervallo di riferimento), positività agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) e HCV-RNA positivi, o altra epatite attiva, cirrosi da moderata a grave clinicamente significativa . Sono consentite terapie antivirali profilattiche diverse dall'interferone.
18. Infezioni acute batteriche, virali o fungine (qualsiasi infezione che richiede un trattamento sistemico)
19. Donne in gravidanza o in allattamento.
20. Dipendenti da droghe o alcol.
21. Disturbo significativo di neurologia o malattia mentale o scarsa compliance.
22. Soggetti con impossibilità alla somministrazione orale, o in condizioni di malassorbimento determinate dallo sperimentatore, come disfagia e ostruzione intestinale, ecc.
23. Versamento pleurico non controllato, versamento pericardico, versamento addominale che richiede drenaggio frequente o intervento medico (recidiva clinicamente significativa che richiede ulteriore intervento entro 2 settimane dall'intervento, esclusa la citologia dell'essudato) prima della prima dose del trattamento in studio.
24. Qualsiasi storia di altre malattie sistemiche gravi o qualsiasi altro motivo che potrebbe interferire con la partecipazione allo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio, a giudizio dello sperimentatore, che non sono qualificati per partecipare a questo studio.