Dissezione del ruolo di MIcrobioMe nel tumore gastroesofageo: uno studio longitudinale multidisciplinare (MIMETIC)

Il cancro gastrico (GC) è la seconda causa di mortalità per cancro e rimane il quarto tumore comune a livello mondiale. I tumori gastrici ed esofagei trattati con intento curativo hanno entrambi una prognosi sfavorevole con un tasso di sopravvivenza a cinque anni che varia tra il 30% e il 40%. Pertanto, anche nella malattia localizzata o localmente avanzata (LA), la morte correlata alla recidiva rimane una sfida importante per il trattamento curativo. Attualmente esistono diverse strategie per il trattamento curativo del GC, tra cui la chemioterapia perioperatoria (peri-Op cht), la chemioterapia adiuvante e la chemioradioterapia adiuvante. Nonostante la gestione terapeutica del GC localizzato o LA sia ben consolidata, vi è incertezza sul potere dei fattori prognostici e predittivi per personalizzare i trattamenti antitumorali. Oltre a ciò, sono necessarie ulteriori indagini per indagare se fattori ambientali preesistenti possano agire sulla carcinogenesi ed esplorare i meccanismi molecolari che sono alla base della crescita e dell’invasività del cancro.

La cancerogenesi gastrica nasce come conseguenza di una complessa interazione tra ospite e fattori ambientali. È noto che la dieta, lo stile di vita e i fattori metabolici sono implicati nella GC. Tuttavia, sebbene il loro impatto in termini di prevenzione del cancro sia già stato affrontato, trascuriamo se i disturbi nutrizionali e le abitudini alimentari possano avere un potenziale potere predittivo o prognostico nel LA GC. Pertanto, sono fortemente necessarie ulteriori conoscenze per comprendere l’effettivo impatto dei fattori legati alla dieta e allo stile di vita sul rischio di GC e, al contrario, per esaminare se i disturbi nutrizionali sono in grado di avere un impatto negativo sull’esito dei trattamenti antitumorali.

L’infezione da H. pylori è il principale fattore di rischio associato al cancro gastrico non cardiaco e sono emersi dati riguardo al ruolo dell’eradicazione di H. pylori per la prevenzione primaria del cancro gastrico. Il fumo è stato implicato anche come fattore di rischio per il cancro non cardiaco. Inoltre, i polimorfismi genetici dell'ospite hanno un impatto sulle risposte dell'ospite all'infiammazione gastrica e alla secrezione acida, interagendo così con l'infezione da H. pylori e altri fattori ambientali nella carcinogenesi gastrica. A differenza del cancro non cardiaco, l’infezione da H. pylori non gioca un ruolo importante nel cancro cardiaco, con l’obesità e il fumo identificati come i principali fattori di rischio. Sebbene siano stati identificati fattori di rischio legati alla dieta, allo stile di vita e al metabolismo e, affrontarli, può contribuire alla salute, l’impatto effettivo nella modulazione della risposta e degli esiti del cancro è ancora dibattuto. I risultati di studi epidemiologici hanno riportato che i fattori dietetici possono svolgere un ruolo importante nell’eziologia del cancro gastrico. La malnutrizione è un predittore indipendente di aumento di morbilità e mortalità. Inoltre, la perdita di peso e la sarcopenia portano a una maggiore tossicità indotta dalla chemioterapia. Inoltre, la chemioterapia neoadiuvante e la chemioradioterapia, che spesso peggiorano lo stato nutrizionale del paziente, sono diventate trattamenti standard. In alcuni casi, i trattamenti antitumorali possono indurre un aumento di peso; d'altro canto, sovrappeso e obesità rappresentano un fattore di rischio per la sindrome metabolica e possono favorire la recidiva della malattia. Pertanto, è difficile stimare in che modo i trattamenti antitumorali influiscono sullo stato nutrizionale e viceversa. Questi gravi cambiamenti nello stato nutrizionale sono anche associati a un marcato deterioramento della qualità della vita e possono influenzare la capacità di resistere alle infezioni e di riprendersi dall’intervento chirurgico. Lo screening del rischio nutrizionale il più precocemente possibile consente l’identificazione dei pazienti a rischio di malnutrizione. Lo screening dovrebbe essere effettuato il più presto possibile e la letteratura recente suggerisce che dovrebbe essere effettuato al momento della diagnosi o al momento del ricovero ospedaliero; lo screening dovrebbe essere ripetuto nel corso del trattamento per essere sottoposto a valutazione, se necessario. Un'altra fonte di indagine riguarda il microbioma umano, poiché il microbiota è coinvolto nella salute umana e in diverse malattie. Il crescente interesse per il microbioma e l’interazione immunitaria in oncologia porta alla consapevolezza che le terapie antitumorali perturbano il microbiota e la risposta immunitaria dell’ospite, con conseguente disbiosi. D’altra parte, le prove esistenti supportano l’ipotesi che il microbiota intestinale possa modulare gli effetti farmacologici e il profilo di tossicità dei trattamenti antitumorali. Pertanto, sarebbe da affrontare la questione se il microbiota intestinale possa modellare l’efficienza dei farmaci attraverso diversi meccanismi chiave: metabolismo, immunomodulazione, traslocazione, degradazione enzimatica, riduzione della diversità e variabilità ecologica. Di conseguenza, il microbioma è emerso come un nuovo bersaglio da esplorare in diversi contesti tumorali. Il più forte fattore di rischio noto per il GC è l'infezione da H.pylori, che guida lo sviluppo di lesioni precancerose (come atrofia gastrica, metaplasia intestinale e displasia) che possono portare al cancro gastrico. Tuttavia, sebbene H.pylori sia l’infezione batterica più comune al mondo e colonizzi più del 50% della popolazione mondiale, solo l’1%-3% degli individui infetti sviluppano il cancro gastrico. In conclusione, sebbene siano stati fatti grandi progressi nella comprensione della complessa interazione tra microbiota gastrico e H.pylori nello sviluppo dell’infiammazione gastrica e del cancro, sono ancora necessari ulteriori studi in popolazioni umane ben definite per confrontare le differenze nel microbiota dell’H. persone infette da .pylori con e senza lesioni neoplastiche. Gli studi trasversali possono fornire informazioni iniziali sulle associazioni microbiche con il cancro; tuttavia, gli effetti inversi destano preoccupazione, poiché è difficile discernere se la carcinogenesi porta a cambiamenti nel microambiente locale che crea una nuova nicchia per i microbi o se le alterazioni nella popolazione microbica o nelle sue funzioni contribuiscono alla carcinogenesi. Lo studio mira a creare un piattaforma unica per integrare dati clinici, biologici e di imaging riguardanti pazienti con adenocarcinoma gastrico ed esofageo resecabile (GEA). Questo approccio innovativo mira sia all’implementazione della fonte dati in GEA resecabile sia alla mappatura della complessa interazione tra le caratteristiche sopra menzionate (nutrizione-microbioma-genomica-radiomica), al fine di affinare l’attuale medicina di precisione verso un modello incentrato sul paziente.