Uno studio di Fase II, a braccio singolo, in un unico centro per valutare l'efficacia e la sicurezza di Nalusobasumab in combinazione con la radiochirurgia stereotassica per migliorare l'efficacia della chemioterapia di prima linea combinata con l'immunoterapia in pazienti con metastasi ossee da carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule

Criteri di inclusione:

• Consenso informato scritto firmato prima dell'implementazione di qualsiasi procedura relativa alla sperimentazione;
• Età ≥ 18 anni e ≤ 80 anni;
• NSCLC in stadio IV confermato istologicamente o citologicamente (Associazione Internazionale per lo Studio del Cancro al Polmone e American Joint Committee on Cancer Classification 9th Edition TNM Lung Cancer Staging);
• Metastasi ossee confermate istologicamente, che secondo lo sperimentatore richiedono un trattamento radioterapico locale;
• Pazienti che non sono stati sottoposti a terapia farmacologica sistemica per il cancro del polmone (inclusa chemioterapia, targeting, immunoterapia, ecc.);
• Nei pazienti con adenocarcinoma è stato confermato dall'istologia tumorale, dalla citologia o dall'ematologia che i geni driver (EGFR, ALK, ROS-1) sono tutti negativi e i test genetici non sono richiesti per i pazienti con carcinoma a cellule squamose;
• Almeno 1 lesione valutabile diversa dalle metastasi ossee (fare riferimento a RECIST1.1) e i linfonodi possono essere utilizzati come lesioni misurabili indipendenti;
• Le metastasi ossee diverse dalle lesioni da sottoporre a radioterapia non richiedono interventi di trattamento locale (chirurgico o radioterapico) previa valutazione;
• Punteggio ECOG 0-1 punti;
• Tempo di sopravvivenza previsto > 3 mesi;
• Funzione organica adeguata, i soggetti devono soddisfare i seguenti indicatori di laboratorio: 1) In assenza del fattore stimolante le colonie di granulociti negli ultimi 14 giorni, il valore assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5x109/L; 2) In caso di nessuna trasfusione di sangue negli ultimi 14 giorni, piastrine ≥ 100×109/L; 3) In assenza di trasfusioni di sangue o di eritropoietina negli ultimi 14 giorni, emoglobina > 9 g/dL; 4) Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); 5) aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) a 2,5 volte ULN ≤ (ai soggetti con metastasi epatiche è consentito ALT o AST ≤5×ULN); 6) creatinina sierica ≤ 1,5 volte ULN e clearance della creatinina (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min; 7) buona funzione della coagulazione, definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN; 8) Funzione tiroidea normale, definita come ormone stimolante la tiroide (TSH) entro limiti normali. Se il TSH basale è al di fuori dell'intervallo normale, possono essere arruolati anche soggetti con T3 totale (o FT3) e FT4 entro l'intervallo normale; 9) Spettro degli enzimi cardiaci entro l'intervallo normale (se lo sperimentatore ritiene in modo esaustivo che non sia clinicamente significativo, è consentito arruolare anche semplici anomalie di laboratorio); Per i soggetti di sesso femminile in età fertile, è necessario sottoporsi a un test di gravidanza su urina o siero con un risultato negativo entro 3 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio (Ciclo 1 Giorno 1). Se il test di gravidanza sulle urine non può essere confermato negativo, è necessario un test di gravidanza sul sangue. Le donne in età fertile sono definite come in postmenopausa da almeno 1 anno o sottoposte a sterilizzazione chirurgica o isterectomia; Se esiste un rischio di concepimento, tutti i partecipanti, maschi o femmine, sono tenuti a utilizzare contraccettivi con un tasso di fallimento annuo inferiore all'1% per tutto il periodo di trattamento fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (o 180 giorni dopo la ultima dose del farmaco in studio).

Criteri di esclusione:

• La patologia è il cancro del polmone a piccole cellule (SCLC), compreso il cancro del polmone misto a SCLC e NSCLC;
• La lesione è isolata e può essere trattata radicalmente;
• Non è consentito arruolarsi nei pazienti che necessitano di trattamento chirurgico dopo la valutazione dello studio;
• La lesione da trattare è stata trattata con radioterapia oppure la lesione da trattare non può essere trattata con radioterapia dopo la valutazione;
• Presenza di metastasi cerebrali attive;
• Diagnosi di altre malattie maligne diverse dal NSCLC entro 5 anni prima della prima dose (esclusi il carcinoma basocellulare della pelle radicalmente curato, il carcinoma epiteliale squamoso della pelle e/o il carcinoma in situ dopo resezione radicale);
• Attuale partecipazione al trattamento di uno studio clinico interventistico o aver ricevuto altri farmaci sperimentali o utilizzato un trattamento con dispositivi sperimentali entro 4 settimane prima della prima dose;
• Precedente trattamento con le seguenti terapie: farmaci anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o mirati a un'altra inibizione stimolante o sinergica dei recettori delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX-40, CD137) o mirando al RANKL (denosumab, nalusolimab);
• Malattia autoimmune attiva che richiede terapia sistemica (come l'uso di farmaci modificanti la malattia, glucocorticoidi o immunosoppressori) entro 2 anni prima della prima dose. Le terapie sostitutive (ad es. tiroxina, insulina o glucocorticoidi fisiologici per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non sono considerate terapia sistemica;
• Presenza di versamento pleurico/versamento ascite clinicamente incontrollabile (possono essere arruolati soggetti che non necessitano di drenare il versamento o interrompere il drenaggio per 3 giorni senza un aumento significativo del versamento);
• Trapianto allogenico noto di organi (eccetto il trapianto di cornea) o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche;
• Presenza di malattia attiva del metabolismo osseo (malattia ossea di Paget, sindrome di Cushing e iperprolattinemia), artrite reumatoide, iper/ipotiroidismo non controllato, iperparatiroidismo/ipoparatiroidismo;
• Coloro che sono noti per essere allergici ai principi attivi o agli eccipienti come sintilimab, pemeterxed, nalusopaimab, carboplatino, cisplatino, paclitaxel, ecc., del farmaco in questo studio;
• Non si sono ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicazioni indotte da uno qualsiasi degli interventi (vale a dire, ≤ grado 1 o al basale, esclusa affaticamento o alopecia, prima dell'inizio del trattamento);
• Anamnesi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (ovvero, positività agli anticorpi HIV 1/2);
• Epatite B attiva non trattata (definita come HBsAg positivo e numero di copie di HBV-DNA rilevate contemporaneamente superiori al limite superiore della norma nel reparto di laboratorio del centro di ricerca);
• L'ipocalcemia non può essere migliorata dopo il trattamento;
• Pregressa o attuale osteomielite o osteonecrosi della mandibola; Interventi odontoiatrici o interventi di chirurgia orale che non guariscono; Malattia acuta dei denti o della mascella che richiede un intervento di chirurgia orale; Coloro che intendono sottoporsi a un intervento di chirurgia dentale invasiva durante lo studio;
• Uso di uno qualsiasi dei seguenti agenti anti-metabolizzazione ossea nei 6 mesi precedenti l'arruolamento: ormone paratiroideo (PTH) o derivati; calcitonina; Osteoproteine; Vaccinazione con vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose (Ciclo 1, Giorno 1);
• Donne in gravidanza o in allattamento;

• Presenza di qualsiasi malattia sistemica grave o incontrollabile, come:

  1. L'ECG a riposo presenta anomalie importanti nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia e sintomi gravi difficili da controllare, come blocco completo di branca sinistra, blocco cardiaco superiore al grado II, aritmia ventricolare o fibrillazione atriale;
  2. angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, classificazione della New York Heart Association (NYHA) ≥ insufficienza cardiaca cronica di grado 2;
  3. infarto miocardico entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
  4. controllo insoddisfacente della pressione arteriosa;
  5. Storia di polmonite non infettiva che richiede terapia con glucocorticoidi entro 1 anno prima della prima dose o presenza attuale di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva;
  6. tubercolosi attiva;
  7. Presenza di infezione attiva o non controllata che richiede terapia sistemica;
  8. Presenza di diverticolite clinicamente attiva, ascesso addominale, ostruzione gastrointestinale;
  9. Malattie del fegato come cirrosi, malattia epatica scompensata, epatite attiva acuta o cronica;
  10. diabete mellito scarsamente controllato (glicemia a digiuno (FBG) >10mmol/L);
  11. Quelli la cui routine urinaria mostrava una proteina nelle urine ≥++ e confermava che la proteina nelle urine delle 24 ore era > 1,0 g;
  12. Soggetti con disturbi mentali che non sono in grado di collaborare al trattamento; Anamnesi medica o evidenza di malattia, trattamento anomalo o valori dei test di laboratorio che potrebbero interferire con i risultati dello studio, impedire al soggetto di partecipare allo studio durante lo studio o altre condizioni considerate dallo sperimentatore inadatte per l'arruolamento nello studio l'opinione dello sperimentatore non è idonea alla partecipazione a questo studio.