Terapia con cellule TCR-T per la mutazione KRAS nei tumori solidi avanzati

Criteri di inclusione:

1. Firma volontaria del modulo di consenso informato (ICF);
2. Maschi o femmine, di età compresa tra 18 e 70 anni (inclusi);
3. Soggetti con tumori solidi avanzati confermati da istologia/citologia, che hanno fallito con il trattamento standard, o intolleranti al trattamento standard, o per i quali non esiste un trattamento standard: 1) Cancro del colon-retto: fallimento o intolleranza ad almeno due linee di trattamento standard. 2) Carcinoma polmonare non a piccole cellule: assenza delle seguenti mutazioni geniche (recettore del fattore di crescita epidermico [EGFR], chinasi del linfoma anaplastico [ALK], proto-oncogene tirosin-chinasi 1 [ROS1]) e aver fallito o essere intolleranti alla chemioterapia a base di platino e/o immunoterapia e/o terapia anti-angiogenica. 3) Altri tumori solidi avanzati: fallimento con il trattamento standard, o intolleranza al trattamento standard, o nessun trattamento standard esistente.
4. Almeno una lesione misurabile (secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST], versione 1.1);
5. Pazienti con tessuto tumorale o test del sangue periferico positivi per mutazioni KRAS-G12V o G12D ed espressione dei sottotipi corrispondenti HLA-A*11:01 o HLA-C*01:02;
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤2;
7. Aspettativa di vita ≥3 mesi;
8. Riserva funzionale adeguata degli organi: 1) Ematologia (nessuna trasfusione di sangue intensiva, trasfusione di piastrine o fattore di crescita cellulare eseguita entro 14 giorni prima del test): • Conta assoluta dei neutrofili ≥1×10E9/L; • Conta piastrinica ≥50×10E9/L, emoglobina >90 g/L; • Conta assoluta dei linfociti ≥0,5×10E9/L; 2) Biochimica del sangue: • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤3×limite superiore del normale (ULN); • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤3×ULN (pazienti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤5×ULN); • Creatinina sierica ≤1,5×ULN o clearance della creatinina ≥50 mL/min; • Bilirubina totale (TB) ≤1,5×ULN; 3) Biochimica del sangue: • APTT ≤1,5×ULN, INR ≤1,5×ULN; 4) Il soggetto ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% e nessun versamento pericardico clinicamente significativo diagnosticato da ecocardiografia; 5) Nessuna anomalia elettrocardiografica clinicamente significativa; 6) Saturazione basale di ossigeno >92% in ambiente d'aria naturale al chiuso.
9. Le donne in età fertile devono essere negative al test di gravidanza HCG (gonadotropina corionica umana) nel sangue (con metodo di immunofluorescenza) durante lo screening e i periodi basali, e accettare di usare una contraccezione efficace per almeno 1 anno dopo l'infusione; e i soggetti maschi le cui partner sono donne in età fertile devono accettare di usare metodi contraccettivi di barriera efficaci ed evitare la donazione di sperma per almeno 1 anno dopo l'infusione.

Criteri di esclusione:

1. Altri tumori maligni (eccetto carcinoma cutaneo non melanoma con sopravvivenza libera da malattia superiore a 5 anni e carcinoma in situ della cervice, carcinoma della vescica o carcinoma mammario);
2. Storia di trapianto d'organo;
3. Una storia di disturbi mentali, che potrebbero influire sull'adesione a questo protocollo o portare al fallimento nella firma dell'ICF;
4. Una storia di malattie autoimmuni (es. malattia di Crohn, artrite reumatoide e lupus eritematoso sistemico) che richiedono farmaci immunosoppressivi sistemici/farmaci modificanti la malattia sistemici;
5. Ipertensione scarsamente controllata con farmaci (pressione sistolica >160 mmHg e/o pressione diastolica >100 mmHg) o occorrenza di insufficienza cardiaca di grado III-IV o infarto miocardico, angioplastica cardiaca o posizionamento di stent, angina instabile, o altre malattie cardiache clinicamente significative entro un anno prima della firma dell'ICF; intervallo QTc (intervallo QT corretto) >450 ms per maschi o intervallo QTc >470 ms per femmine durante lo screening (intervallo QTc calcolato con la formula di Fridericia);
6. Pazienti con ostruzione intestinale o ittero ostruttivo e ritenuti non idonei all'arruolamento dallo sperimentatore;
7. Metastasi intracraniche sintomatiche, o ascite moderata-grave o versamento pleurico che richiedono drenaggio per alleviare i sintomi;
8. Una storia di o qualsiasi disturbo del sistema nervoso centrale, come crisi epilettica, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare, o qualsiasi malattia autoimmune che coinvolge il sistema nervoso centrale entro gli ultimi 6 mesi;
9. Un risultato positivo ottenuto in uno qualsiasi dei seguenti test virologici: 1) Anticorpi contro il virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV); 2) Anticorpi contro il virus dell'epatite C (anticorpi HCV), con un risultato positivo per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (RNA HCV); 3) Positività per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg); o positività per gli anticorpi contro il core dell'epatite B (HBcAb) e positività per le copie di acido desossiribonucleico del virus dell'epatite B (DNA HBV) ≥2000 IU/mL; 4) Anticorpi contro Treponema pallidum (anticorpi TP) e positività per il test della reazione sierica non riscaldata;
10. Infezioni fungine, batteriche, virali o altre o sospette infezioni fungine, batteriche, virali o altre che non possono essere controllate o richiedono somministrazione endovenosa;
11. Tendenza significativa al sanguinamento, come sanguinamento gastrointestinale attivo, disturbi della coagulazione;
12. Trombosi venosa profonda che richiede trattamento entro gli ultimi 6 mesi, a meno che il rischio di trombosi non sia accettabile dopo il trattamento, come valutato dallo sperimentatore;
13. Malattia polmonare interstiziale (come polmonite interstiziale, fibrosi polmonare), o una storia di malattie respiratorie clinicamente significative allo screening;
14. Uso di fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) o fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) entro 2 settimane prima della leucoaferesi;
15. Partecipazione a qualsiasi altro studio clinico entro 1 mese prima della firma del modulo di consenso informato principale;
16. Pazienti con scarsa compliance a causa di fattori fisiologici, familiari, sociali, geografici e altri, e incapacità di seguire il protocollo di studio e il piano di follow-up;
17. Pazienti con controindicazioni ai farmaci utilizzati nello studio;
18. Comorbidità che richiedono trattamento con corticosteroidi sistemici (desametasone a una dose di ≥5 mg/giorno o altri corticosteroidi alla dose equivalente) o altri farmaci immunosoppressori dopo l'inizio del trattamento dello studio, come giudicato dallo sperimentatore;
19. Donne che allattano e non sono disposte a interrompere l'allattamento;
20. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, non sia idonea per l'arruolamento.