Effetto di LY3437943 rispetto al placebo nei partecipanti con obesità o sovrappeso (GZBF)

Criteri di inclusione:

• Età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi) al momento del consenso informato.
• BMI ≥30 e ≤50 kg/m², OPPURE BMI ≥27 e <30 kg/m² con almeno 1 comorbidità legata al peso (ipertensione; dislipidemia; o malattia cardiovascolare come CVD ischemica o insufficienza cardiaca NYHA Classe I-II).
• Motivato e in grado/disposto a auto-iniettarsi (o avere assistenza formata se necessario) e a seguire le procedure dello studio, inclusi i consigli sullo stile di vita e i questionari.
• Sottogruppo (addendum NAFLD): contenuto di grasso epatico ≥10% mediante MRI-PDFF (per i partecipanti invitati all'addendum).
• Maschio e/o femmina; si applicano i requisiti di contraccezione; le donne in età fertile devono avere test di gravidanza negativi alle visite specificate e non devono allattare.
• Capace di fornire consenso informato firmato e di rispettare i requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

• Storia di diabete mellito (tipo 1 o tipo 2), chetoacidosi o stato/coma iperosmolare.
• Valori di laboratorio allo screening suggestivi di diabete (HbA1c ≥6,5%; glucosio a digiuno ≥126 mg/dL; o glucosio casuale ≥200 mg/dL).
• Cambiamento autodichiarato del peso corporeo >5 kg entro 3 mesi prima dello screening.
• Trattamento chirurgico precedente o pianificato per l'obesità (eccezioni: liposuzione/addominoplastica >1 anno prima).
• Terapia attuale/pianificata per l'obesità endoscopica o basata su dispositivi, o rimozione del dispositivo negli ultimi 6 mesi (es. pallone intragastrico, embolizzazione dell'arteria gastrica).
• Insufficienza renale: eGFR <45 mL/min/1,73 m² (CKD-EPI) allo screening.
• Anomalia clinicamente significativa dello svuotamento gastrico (es. gastroparesi grave) o farmaci cronici che influenzano la motilità gastrointestinale.
• Storia di pancreatite acuta o cronica (eccezione per pancreatite da calcoli biliari risolta dopo colecistectomia).
• TSH al di fuori di 0,4-6,0 mUI/L allo screening (con eccezioni definite dal protocollo).
• Obesità dovuta ad altri disturbi endocrini (es. sindrome di Cushing) o obesità monogenica/sindromica (es. sindrome di Prader-Willi).
• Criteri di esclusione psichiatrici inclusi disturbo depressivo maggiore instabile/disturbo psichiatrico grave entro 2 anni; tentativo di suicidio nella vita; punteggio PHQ-9 ≥15; o specifici risultati della Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) nell'ultimo mese.
• Ipertensione non controllata (sistolica ≥160 mmHg e/o diastolica ≥100 mmHg) o frequenza cardiaca a riposo elevata (>100 bpm) al basale.
• Eventi cardiovascolari maggiori recenti (entro 3 mesi) (es. IM, ictus, angina instabile, ospedalizzazione per scompenso cardiaco); sindromi tachiarriniche; scompenso cardiaco NYHA Classe III-IV; o anomalie ECG che interferiscono con l'interpretazione.
• Epatite acuta/cronica o malattia epatica diversa dalla NAFLD; o laboratori allo screening: ALT >3× ULN, ALP >1,5× ULN, o bilirubina totale >1,5× ULN (con eccezione).
• Calcitonina elevata alla Visita 1 secondo le soglie del protocollo; storia personale/familiare di carcinoma midollare della tiroide o MEN2.
• Malignità attiva/non trattata o remissione <5 anni (con eccezioni del protocollo per certi carcinomi in situ/cutanei).
• Controindicazione agli agonisti del recettore GLP-1, o altre condizioni che potrebbero impedire la conformità al protocollo (incluso abuso di droghe/alcol o disturbo alimentare), secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Consumo di alcol >14 unità/settimana (donne) o >21 unità/settimana (uomini).
• Uso recente di marijuana/prodotti contenenti THC entro 3 mesi o indisponibilità ad astenersi durante la sperimentazione (eccezione del protocollo per olio di cannabidiolo se si accetta di astenersi).
• Storia di trapianto d'organo (tranne trapianto di cornea) o in attesa di trapianto.
• Condizioni ematologiche che interferiscono con la misurazione dell'HbA1c; recente donazione/trasfusione di sangue importante/perdita di sangue grave; emoglobina al di sotto delle soglie del protocollo.
• Atopia grave/multiple allergie gravi o reazioni di ipersensibilità grave.
• Trigliceridi a digiuno >500 mg/dL allo screening (con requisito di stabilità per la terapia ipolipemizzante).
• Condizione medica attiva, significativa e non controllata o storia che presenta rischio o interferisce con l'interpretazione dei dati, secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Storia di malattia della colecisti sintomatica negli ultimi 2 anni (eccezioni definite dal protocollo dopo colecistectomia).
• Storia di infezione da HIV documentata.
• Terapia cronica con glucocorticoidi sistemici entro 3 mesi o anomalia autoimmune attiva che probabilmente richiederà steroidi sistemici durante lo studio (con eccezioni specifiche per formulazioni).
• Farmaci recenti che possono causare aumento di peso significativo (es. antidepressivi triciclici, antipsicotici atipici, stabilizzatori dell'umore) entro 3 mesi.
• Uso recente (entro 3 mesi) di farmaci o rimedi destinati a promuovere la perdita di peso (esempi elencati nel protocollo, inclusi agonisti del recettore GLP-1).
• Uso di metformina o altri farmaci ipoglicemizzanti (es. per PCOS o prevenzione del diabete) non consentito all'ingresso.
• Inizio di contraccettivi impiantabili/iniettabili entro 18 mesi prima dello screening (IUD consentiti se usati ≥3 mesi).
• Allergie note agli agonisti del recettore GLP-1 o a LY3437943.
• Attualmente iscritto a un altro studio sperimentale o partecipazione/trattamento recente entro 30 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo).
• Precedentemente ricevuto LY3437943 in questo o in un altro studio.
• Personale del sito dello sperimentatore direttamente affiliato allo studio e/o loro familiari immediati; o dipendenti Lilly.
• Nota: Il protocollo pubblicato pubblicamente fa riferimento a ulteriori criteri di esclusione numerati 52-57 in un addendum separato del protocollo (non incluso nel PDF del protocollo pubblicato).