Effetto dell'età sulla clearance renale di Adefovir

Esistono due principali vie di eliminazione dei farmaci: il metabolismo epatico e l'eliminazione renale. Per le piccole molecole idrofile predomina la via renale. La funzione renale dei pazienti che assumono questi farmaci determina quindi la farmacocinetica di (e per estensione la risposta clinica a) questi farmaci. Una delle cause più comuni di ridotta funzionalità renale è il declino con l'età.

L'eliminazione renale del farmaco comprende la filtrazione passiva del farmaco, la secrezione attiva e il riassorbimento (che può avvenire mediante processi sia attivi che passivi). La funzione di filtrazione del rene, approssimata dalla velocità di filtrazione glomerulare (VFG), diminuisce del 25-50% tra i 20 ei 90 anni [Turnheim 2003]. Il declino della funzionalità renale con l'età è stato identificato come una delle principali cause di reazioni avverse ai farmaci nella popolazione anziana [Lindeman 1995; Mühlberg 1999]. Per evitare il sovradosaggio e le risposte esagerate di questi farmaci, sono stati stabiliti algoritmi per il dosaggio nei pazienti con funzionalità renale ridotta a causa di cambiamenti nella filtrazione glomerulare.

Tuttavia, in uno studio precedente che esaminava la farmacocinetica di un farmaco eliminato solo per via renale, abbiamo fatto un'osservazione che sembrava contraddire il dogma della "clearance renale che diminuisce con l'età". In questo studio, Effetto della variazione genetica nel trasportatore renale, OAT1, sulla secrezione renale di Adefovir), abbiamo identificato individui con varianti genetiche in OAT1, un trasportatore che si credeva fosse coinvolto nella secrezione attiva di Adefovir. Tutte le varianti genetiche OAT1 non sinonime che abbiamo identificato erano nella popolazione afroamericana. Abbiamo somministrato 10 mg di Adefovir dipivoxil a 10 soggetti afroamericani di età compresa tra 19 e 49 anni (4 che avevano una variante genetica in OAT1 e sei senza). Questi soggetti sono stati identificati da uno studio principale, chiamato "SOPHIE" (NCT00187668). SOPHIE (Studies Of Pharmacogenetics In Ethnically Diverse Individuals) è uno studio in cui il DNA è stato raccolto da adulti della Bay Area (18-40 anni) per testare i geni di risposta ai farmaci. Oltre alla donazione del DNA, i soggetti acconsentono ad essere contattati per studi futuri.

Abbiamo raccolto sangue e urina nell'arco di 24 ore per calcolare la clearance renale totale e la clearance secretoria netta di adefovir. Sebbene non abbiamo visto alcuna differenza nell'eliminazione renale di adefovir nei soggetti attribuibili alle varianti OAT1, abbiamo trovato una correlazione tra l'età e la clearance renale. La filtrazione (calcolata dalla clearance della creatinina misurata) è rimasta costante in questa popolazione (112 ml/min + 18 (DS)) e la clearance di Adefovir è aumentata con l'età. Sia la clearance renale totale che la clearance secretoria netta aumentavano con l'età (p=0,017 e p=0,010, rispettivamente).

Questa scoperta incidentale è interessante, poiché potrebbe indicare una dipendenza dall'età dei meccanismi attivi di eliminazione del farmaco. Tuttavia, la dimensione del campione in questo studio precedente è piccola e l'osservazione potrebbe non essere accurata. Abbiamo quindi pianificato questo studio di conferma, per espandere la popolazione dello studio. Poiché la scoperta iniziale è stata effettuata su soggetti afroamericani, prevediamo di arruolare altri 16 soggetti afroamericani (8 ciascuno dei seguenti gruppi di età: 18-25 e 48-55). Genereremo anche questi individui per varianti nei trasportatori e altre proteine ​​che potrebbero svolgere un ruolo nell'eliminazione renale di adefovir. Se in questo studio si osserva il risultato inaspettato di un aumento correlato all'età della clearance renale di adefovir, saranno pianificati ulteriori studi di follow-up per esaminare se lo stesso vale per altri gruppi etnici.