Efecto de la edad sobre el aclaramiento renal de adefovir

Hay dos rutas principales de eliminación de fármacos: el metabolismo hepático y la eliminación renal. Para moléculas hidrofílicas pequeñas, predomina la vía renal. Por lo tanto, la función renal de los pacientes que toman estos medicamentos determina la farmacocinética (y, por extensión, la respuesta clínica) de estos medicamentos. Una de las causas más comunes de la función renal reducida es una disminución con la edad.

La eliminación renal del fármaco comprende la filtración pasiva del fármaco, la secreción activa y la reabsorción (que puede ocurrir tanto por procesos activos como pasivos). La función de filtración del riñón, aproximada por la tasa de filtración glomerular (TFG), cae en un 25-50% entre los 20 y los 90 años [Turnheim 2003]. La disminución de la función renal con la edad se ha identificado como una de las principales causas de reacciones adversas a los medicamentos en la población anciana [Lindeman 1995; Muhlberg 1999]. Para evitar la sobredosis y las respuestas exageradas de estos medicamentos, se han establecido algoritmos de dosificación en pacientes con función renal reducida debido a cambios en la filtración glomerular.

Sin embargo, en un estudio anterior que analizó la farmacocinética de un fármaco depurado solo por vía renal, hicimos una observación que parecía contradecir el dogma de que "la depuración renal disminuye con la edad". En este estudio, Efecto de la variación genética en el transportador renal, OAT1, sobre la secreción renal de adefovir, identificamos individuos con variantes genéticas en OAT1, un transportador que se creía que estaba involucrado en la secreción activa de adefovir. Todas las variantes genéticas no sinónimas de OAT1 que identificamos estaban en la población afroamericana. Administramos 10 mg de Adefovir dipivoxil a 10 sujetos afroamericanos de entre 19 y 49 años (4 que tenían una variante genética en OAT1 y seis sin ella). Estos sujetos fueron identificados a partir de un estudio principal, llamado "SOPHIE" (NCT00187668). SOPHIE (Estudios de farmacogenética en personas étnicamente diversas) es un estudio en el que se recolectó ADN de adultos del Área de la Bahía (de 18 a 40 años de edad) para la prueba de genes de respuesta a fármacos. Además de la donación de ADN, los sujetos aceptan ser contactados para futuros estudios.

Recolectamos sangre y orina durante 24 horas para calcular el aclaramiento renal total y el aclaramiento secretor neto de adefovir. Aunque no vimos ninguna diferencia en la eliminación renal de adefovir en los sujetos atribuible a las variantes OAT1, encontramos una correlación entre la edad y la eliminación renal. La filtración (calculada a partir del aclaramiento de creatinina medido) permaneció constante en esta población (112 ml/min + 18 (SD)), y el aclaramiento de Adefovir aumentó con la edad. Tanto el aclaramiento renal total como el aclaramiento secretor neto aumentaron con la edad (p=0,017 yp=0,010, respectivamente).

Este hallazgo incidental es interesante, ya que puede indicar una dependencia de la edad de los mecanismos activos de eliminación del fármaco. Sin embargo, el tamaño de la muestra en este estudio anterior es pequeño y la observación puede no ser precisa. Por lo tanto, hemos planificado este estudio confirmatorio, para ampliar la población de estudio. Como el hallazgo inicial se realizó en sujetos afroamericanos, planeamos inscribir a 16 sujetos afroamericanos adicionales (8 de cada uno de los siguientes grupos de edad: 18-25 y 48-55). También realizaremos el genotipo de estos individuos en busca de variantes en los transportadores y otras proteínas que pueden desempeñar un papel en la eliminación renal de adefovir. Si en este estudio se observa el hallazgo inesperado de un aumento de la depuración renal de adefovir relacionado con la edad, se planificarán estudios de seguimiento adicionales para examinar si lo mismo es válido para otros grupos étnicos.