Associazione di nilotinib (AMN107) e RAD001 in pazienti con leucemia mieloide acuta

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con:

   • LMA de novo o LMA secondaria da SMD che non sono candidati alla chemioterapia mielosoppressiva, o
   • LMA de novo o LMA secondaria da MDS che hanno una malattia recidivante o sono refrattari alla terapia standard
2. Pazienti di almeno 18 anni o più
3. Pazienti con performance status OMS da 0 a 2 con un'aspettativa di vita in trattamento di almeno 3 mesi
4. I pazienti devono essersi ripresi da una precedente chemioterapia citotossica; il trattamento con Hydroxyurea o Ara-C è consentito fino a 24 ore prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
5. I pazienti devono avere una creatinina sierica <= 1,5 x ULN, SGOT/SGPT <= 3 x ULN e bilirubina totale <= 2,0 x ULN
6. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio. Le donne in postmenopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili.
7. Consenso informato scritto ottenuto secondo le linee guida locali

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con AML FAB M3.
2. Pazienti con previsto raddoppio dell'esplosione periferica entro una settimana.
3. Pazienti che hanno avuto un precedente trapianto di midollo osseo allogenico, singenico o autologo o trapianto di cellule staminali meno di 2 mesi prima.

4. Funzione cardiaca compromessa, inclusa una delle seguenti condizioni:

   • FEVS < 45% o inferiore al limite inferiore istituzionale del range normale (qualunque sia il più alto) come determinato dalla scansione MUGA o dall'ecocardiogramma
   • Blocco di branca sinistro completo
   • Uso di un pacemaker cardiaco
   • Sottoslivellamento del tratto ST > 1 mm in 2 o più derivazioni e/o inversione dell'onda T in 2 o più derivazioni contigue
   • Livelli di dose congeniti della sindrome del QT lungo da 400 a 1200 mg QD. Molti degli eventi avversi comuni riportati negli studi sulla leucemia di fase II con imatinib (STI0106, STI0110) sono stati riportati anche nello studio di fase I sul nilotinib, sebbene nello studio sul nilotinib sia stata identificata una frequenza notevolmente inferiore di edema periferico.
   • Anamnesi o presenza di tachiaritmie ventricolari o atriali significative
   • Bradicardia a riposo clinicamente significativa (< 50 battiti al minuto)
   • QTc > 450 msec all'ECG di screening (utilizzando la formula QTcF)
   • QT che prolunga farmaci concomitanti
   • Blocco di branca destro più emiblocco anteriore sinistro, blocco bifascicolare
   • Infarto miocardico nei 12 mesi precedenti l'inizio di nilotinib
   • Angina instabile diagnosticata o curata negli ultimi 12 mesi
   • Altre malattie cardiache clinicamente significative (ad esempio, insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione incontrollata, anamnesi di ipertensione labile o anamnesi di scarsa compliance con un regime antipertensivo)
5. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o adulti in età fertile che non utilizzano un metodo di controllo delle nascite efficace.
6. Condizione medica o psichiatrica concomitante grave e/o incontrollata che potrebbe interferire con il completamento dello studio.
7. Pazienti che avevano più di 2 regimi precedenti per la loro attuale malattia refrattaria primaria recidivante o attuale
8. Pazienti con infezione attiva incontrollata.
9. Paziente con qualsiasi infiltrato polmonare alla radiografia del torace di base noto per essere nuovo nelle 4 settimane precedenti. - Precedente trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale nelle 4 settimane precedenti
10. Trattamento cronico con steroidi sistemici o un altro agente immunosoppressore
11. Metastasi cerebrali o leptomeningee non controllate, compresi i pazienti che continuano a richiedere glucocorticoidi per metastasi cerebrali o leptomeningee
12. Altri tumori maligni negli ultimi 3 anni ad eccezione del carcinoma della cervice adeguatamente trattato o dei carcinomi a cellule basali o squamose della pelle.
13. Altre malattie mediche concomitanti gravi e/o non controllate che potrebbero compromettere la partecipazione allo studio (ad es. diabete non controllato, ipertensione non controllata, infezione grave, malnutrizione grave, angina instabile o insufficienza cardiaca congestizia - Classe III o IV della New York Heart Association, aritmie ventricolari cardiopatia ischemica attiva, infarto miocardico entro sei mesi, malattia epatica o renale cronica, ulcerazione attiva del tratto gastrointestinale superiore)
14. Una storia nota di sieropositività da HIV
15. Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di RAD001 (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
16. Pazienti con diatesi emorragica attiva o in trattamento orale con farmaci anti-vitamina K (eccetto cumarina a basso dosaggio)
17. Ipokaliemia
18. Donne incinte o che allattano, o donne in grado di concepire e non disposte a praticare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace.
19. Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di mTor.
20. Storia di non conformità ai regimi medici
21. Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo